Sujet: PTP sigma récepteur des CSPGs, une nouvelle approche thérapeutique

[TDelrieu]

Une cible thérapeutique prometteuse pour les lésions du système nerveux central a été identifiée

ScienceDaily (16 octobre 2009) – Les cicatrices sont à double tranchants dans les lésions médullaires – sauver la vie de la victime, mais aussi sceller son destin en tant que paraplégique ou tétraplégique. La cicatrice forme une barrière autour de la blessure, empêchant les dommages de s’étendre, mais limitant aussi les chances pour la régénération neurale. Les cellules dans la cicatrice libèrent des molécules qui empêchent les fibres nerveuses lésées de traverser le tissu endommagé, ainsi elles ne peuvent pas se connecter à leurs cibles originales pour restaurer les fonctions motrices et sensorielles.

Une équipe de chercheurs de la Harvard Medical School et de la Case Western Reserve University a identifié où ces molécules - appelées chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) – se lient sur la surface des neurones, exposant ainsi une cible thérapeutique originale. Leurs résultats ont été publiés dans le journal Science le 15 octobre.

« Le récepteur pour ces molécules a été ignoré des scientifiques pendant presque deux décennies », dit John Flanagan, professeur à la Harvard Medical School. « Notre collaborateur Jerry Silver a découvert au début des années 90 que les CSPGs empêchent la régénération du système nerveux central, mais personne ne savaient comment elles bloquaient les neurones. »

Maintenant les chimistes peuvent traquer des petites molécules qui bloquent les récepteurs et explorent d'autres approches pour les perturber.

« Cette découverte suggère que nous pourrions pouvoir traiter des lésions du système nerveux central avec une pillule à l'avenir », dit Silver, qui est professeur à la Case Western Reserve University. « En réalité, nous aurons probablement besoin d'un cocktail de médicaments parce que les CSPGs ne sont pas la seule barrière à la régénération. »

La plupart des scientifiques avaient abandonné de trouver un récepteur pour les CSPGs parce qu'ils ont suspecté qu'un tel endroit n’existait pas. Comme des M&Ms, les CSPGs sont couverts de sucre glissant, qui enduit leur intérieur collant. L'enduit dur de sucre éliminait l'interaction typique avec un récepteur. Le laboratoire de biologie cellulaire de Flanagan, cependant, a récemment découvert une anomalie - une famille de récepteurs sur des cellules qui tolèrent et se lient à l'enduit dur de sucre lui-même.

Flanagan s'est demandé si un de ces récepteurs pourrait identifier les CSPGs. Motivé par le potentiel thérapeutique d'une telle découverte, Yingjie Shen, un post-doctorant du laboratoire de Flanagan et l'étudiant de troisième cycle Alan Tenney ont conduit des expériences initiales dans des tubes à essai et ils ont prouvé que, en effet, les CSPGs se lient à un de ces récepteurs. Un suivi soigneux d’expériences dans des boîtes de Pétri sur des neurones manquant du récepteur PTP sigma, et des études chez les souris ont confirmé la connexion.

« Quand John m’a monté cela lors d'une réunion en février et m'a dit qu'il avait trouvé un récepteur pour les CSPGs, j'ai choqué », dit Silver. « Dans le domaine de la régénération, nous n'étions pas sûrs de comment ces molécules fonctionnaient. Nous avions eu quelques hypothèses, mais nous n'avions certainement pas suspecté que les CSPGs étaient sur la surface des neurones et échangeaient directement avec la machinerie cellulaire. »

Silver a temporairement suspendu les projets dans son laboratoire pour aider Flanagan à explorer la signification de sa découverte. Les chercheurs du laboratoire de Silver ont examiné comment les souris adultes manquant du récepteur PTP sigma répondaient à des lésions. Ils ont fait un trou dans la moelle épinière, ont attendu deux semaines, et alors fait un suivi par imagerie de la croissance des neurones dans le secteur lésé pour évaluer la régénération. Des neurones ont envoyé des prolongements dans le tissu frais de cicatrice entourant la blessure, quelque chose qu'ils ne font pas chez les souris normales.

Un aricle publié le 24 septembre dans le journal Glia montre que cette régénération n'est pas un hasard. Une équipe de chercheurs du laboratoire de Samuel David à la McGill University a observé des niveaux sans précédent de croissance dans les neurones des souris manquant le récepteur  PTP sigma. En fait, les neurones moteurs ont envoyé des prolongements partout dans la cicatrice et bien au delà de la blessure. La prochaine étape est de déterminer si le mouvement est reconstitué chez ces animaux.

« Samuel David n'a probablement pas réalisé la pleine signification de cette observation dans son article parce qu'il était ignorant du récepteur des CSPG, » dit Silver. « Pris ensemble, ces deux documents suggèrent une nouvelle approche thérapeutique significative. »

Silver et Flanagan avertissent que les équipes doivent trouver les candidats médicaments qui désactivent le PTP sigma pour que la découverte soit approprié pour une utilisation clinique. Mais l'identification d'un récepteur pour les CSPGs est un grand pas dans la bonne direction.


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Promising Therapeutic Target For Central Nervous System Injuries Identified

ScienceDaily (Oct. 16, 2009) — Scars can serve as double-edged swords in spinal cord injuries—saving a victim's life, but sealing his or her fate as a paraplegic or quadriplegic. The scar forms a wall around the wound, preventing the injury from spreading, but limiting opportunities for neural regeneration. Cells in the scar release molecules that keep severed nerve fibers from passing the damaged tissue, so they cannot connect with their original targets to restore motor and sensory function.

Now, a team of researchers from Harvard Medical School and Case Western Reserve University has identified where these potent molecules—called chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs)—bind to the surface of neurons, exposing a novel therapeutic target. Their findings appear online in the journal Science on Oct. 15.

"The docking station for these molecules has eluded scientists for nearly two decades," says Harvard Medical School Professor John Flanagan, senior author on the study. "Our collaborator Jerry Silver discovered that CSPGs inhibit regeneration of the central nervous system in the early 1990s, but nobody knew how they were keeping neurons at bay."

Now chemists can hunt for small molecules that will block the docking station and explore other approaches to disrupt it.

"This discovery suggests that we might be able to treat central nervous system injuries with a pill in the future," says Silver, who is a professor at Case Western Reserve University. "In reality, we'll probably need a drug cocktail because CSPGs are not the only barrier to regeneration."

Most scientists had given up on finding a docking station for CSPGs because they suspected such a location did not exist. Like M&Ms, CSPGs are covered in slippery sugar, which coats their sticky interior. The tough sugar coating ruled out the typical interaction with a docking station, or receptor. Flanagan's cell biology lab, however, recently discovered an anomaly—a family of receptors on cells that tolerate and bind to the hard sugar coating itself.

Flanagan wondered if one of these receptors might recognize CSPGs. Motivated by the therapeutic potential of such a discovery, Flanagan lab postdoctoral researcher Yingjie Shen and graduate student Alan Tenney—who are first authors on the study—conducted initial experiments in test tubes and showed that, indeed, CSPGs bind to one of these receptors. Careful follow-up experiments in culture dishes on neurons missing the receptor—called PTP sigma—and studies in mice confirmed the connection.

"When John came up to me at a meeting in February and told me he'd found a receptor for CSPGs, I was shocked," says Silver. "In the regeneration field, we weren't sure how these molecules worked. We had some hypotheses, but we certainly didn't suspect that CSPGs were actually sitting on the surface of the neurons and talking directly to the cellular machinery."

Silver temporarily suspended projects in his lab to help Flanagan explore the significance of his discovery. Silver lab researchers tested how adult mice missing the PTP sigma receptor responded to an injury. They poked a hole into the spine, waited two weeks, and then imaged the growth of neurons in the area to assess regeneration. Neurons sent extensions into the fresh scar tissue surrounding the wound, something they don't do in normal mice.

A paper published online in the journal Glia on Sept. 24 helps prove this regeneration isn't a fluke. A team of researchers in Samuel David's lab at McGill University observed unprecedented levels of growth in the neurons of injured mice missing the PTP sigma receptor. In fact, motor neurons sent extensions all the way through the scar and well beyond the wound. The next step is to determine if movement is restored in these animals.
"Sam David probably didn't realize the full significance of this observation in his paper because he was unaware of the CSPG receptor," says Silver. "Taken together, these two papers suggest a new therapeutic approach with significant promise."

Silver and Flanagan caution that teams must find drug candidates that disable PTP sigma for the discovery to be relevant to the clinic. But the identification of a receptor for CSPG is a big step in the right direction.


Source : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091015141458.htm