Sujet: Withaferin A : anti vimentine et GFAP dans la formation de la cicatrice gliale

[TDelrieu]

Une étude avance une nouvelle cible pour le développement de médicaments pour le SNC

15 janvier 2010

Une découverte par des scientifiques à l'University of Kentucky pourrait mener à de nouveaux traitements pour une série de maladies du cerveau, de la moelle épinière et de l'oeil.

Les chercheurs dirigés par Royce Mohan, professeur d'ophthalmologie au UK College of Medicine, ont constaté que la petite molécule withaferin A peut cibler simultanément deux protéines clés - vimentine et GFAP (glial fibrillary acidic protein) - impliquées dans un processus biologique préjudiciable appelée gliose réactive.

La vimentine et la GFAP, membres d'une famille de protéines appelées filaments intermédiaires, sont des facteurs importants dans la réponse au stress du système nerveux central (SNC). Mais la pathologie dans le SNC suite à une lésion traumatique ou une maladie neurodégénérative peut entraîner la surexpression de la vimentine et la GFAP et conduire à une gliose réactive.

Au cours de la gliose, les cellules d'astrocytes qui expriment la vimentine et la GFAP s'accumulent dans des zones denses et fibreuses appelées cicatrices gliales, qui interfèrent dans le fonctionnement normal du SNC. La gliose est une caractéristique importante de nombreux troubles du SNC, y compris dans la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, l’AVC, et les lésions traumatiques de la moelle épinière et du cerveau, et c'est également central dans les maladies rétiniennes telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), le rétinopathie diabétique et le glaucome.

Le laboratoire de Royce Mohan a découvert que la molécule withaferin A se lie à la fois à la vimentine et la GFAP dans une poche unique lorsque ces protéines sont solubles, dans la forme tétramère. Cette constatation rend la withaferin A intéressante pour une recherche dans le développement thérapeutique d’un médicament, dit Mohan, et qu'il doit beaucoup à l'équipe pluridisciplinaire qui a contribué à cette constatation.

Mohan décrit la découverte comme accidentelle. À l'origine, son équipe étudiait la withaferin A comme un inhibiteur de l'angiogenèse, un type de médicament utilisé pour ralentir le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces médicaments sont utiles dans le traitement de cancers et de différentes pathologies de l'œil, comme la néovascularisation de la cornée, la dégénérescence maculaire au stade humide et le glaucome.

En utilisant une approche appelée «génétique chimique inverse », le laboratoire de Mohan a débuté l'identification du withaferin A comme une sonde de la vimentine, et cherché des indications pathologiques du CNS où le filament intermédiaire GFAP de type III est gravement impliqué.

"C'était par hasard que nous nous sommes penchés sur la rétine de souris blessées", a déclaré Mohan. «Ce composé a entraîné une inhibition simultanée de l'angiogenèse de la cornée et de la gliose rétinienne, une constatation pertinente pour lutter contre les traumatismes oculaires. On a rarement la possibilité de faire une découverte importante sur un médicament pour deux cibles à la fois."

Plus d'informations : L'étude "Withaferin A Targets Intermediate Filaments GFAP and Vimentin in a Model of Retinal Gliosis" a été publiée en ligne le 4 janvier dans le Journal of Biological Chemistry.


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Study advances new target for CNS drug development

January 15, 2010

A breakthrough discovery by scientists at the University of Kentucky could someday lead to new treatments for a variety of diseases of the brain, spinal cord and the eye.

Researchers led by Royce Mohan, associate professor of ophthalmology and visual science in the UK College of Medicine, found that the small molecule withaferin A can simultaneously target two key proteins — vimentin and glial fibrillary acidic protein (GFAP) — implicated in a damaging biological process called reactive gliosis.

Both vimentin and GFAP, members of a family of proteins called intermediate filaments, are important factors in the stress response of the central nervous system (CNS). But pathology in the CNS from a traumatic injury or neurodegenerative disease can cause overexpression of vimentin and GFAP and lead to reactive gliosis.

During gliosis, astrocyte cells that express vimentin and GFAP accumulate into dense, fibrous patches called glial scars, which interfere with normal functioning of the CNS. Gliosis is a significant feature of many disorders of the CNS, including multiple sclerosis, Alzheimer's disease, stroke, and traumatic brain and spinal cord injury, and it is also central to major retinal diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and glaucoma.

Mohan's lab discovered that withaferin A binds to both vimentin and GFAP within an unique pocket when these proteins are in their soluble, tetrameric form. This finding makes withaferin A an appealing therapeutic lead for drug-development research, Mohan said, and he owes great credit to the interdisciplinary team of collaborators who contributed to extending this finding.

Mohan describes the discovery as serendipitous. Originally, his team was investigating withaferin A as an angiogenesis inhibitor, a type of drug used to slow the development and growth of new blood vessels. Such drugs are useful in treating cancers and various conditions of the eye, such as corneal neovascularization, wet-stage macular degeneration and glaucoma.

Using an approach called reverse chemical genetics, Mohan's lab started with the identification of withaferin A as a vimentin probe, and then looked for CNS pathological indications where the related type III intermediate filament GFAP is critically involved.

"It was fortuitous that we looked at the retina of injured mice," Mohan said. "This drug was causing simultaneous inhibition of both corneal angiogenesis and retinal gliosis, a finding that is relevant to combat ocular trauma from the alarming incidence of blast injuries. Rarely does one get the opportunity to make an important discovery that advances on two drug targets at once."

More information: The study, "Withaferin A Targets Intermediate Filaments GFAP and Vimentin in a Model of Retinal Gliosis," was published online Jan. 4 in the Journal of Biological Chemistry.

Provided by University of Kentucky


Source : http://www.physorg.com/news182779972.html