Auteur Sujet: Découverte de cyclopeptides imitant le HNK-1 carbohydrate des cellules "tueuses"  (Lu 2257 fois)

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Hors ligne TDelrieu

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14 Septembre 2006

Une équipe de chercheurs des universités de Bielefeld et de Hambourg (Allemagne) a produit des cyclopeptides qui imitent le HNK-1 carbohydrate des cellules tueuses naturelles humaines.

HNK-1 est impliqué dans beaucoup de processus biologiques du développement du système nerveux. Il amplifie la croissance axonale des neurones moteurs, la croissance des fibres des cellules nerveuses du muscle. HNK-1 est présent le long des voies employées par les fibres nerveuses après des lésions aux nerfs périphériques.

Les carbohydrates jouent un rôle important dans un large éventail de processus physiologique ainsi que pathologiques. Par exemple, les polysaccharides à la surface des cellules tumorales ou de microbes pathogènes sont des points possibles d'attaque pour des médicaments thérapeutiques ou des vaccinations. Cependant, la synthèse des médicaments ou des vaccins à base de carbohydrates s'est avérée très complexe. En outre, ceux-ci ne sont pas facilement absorbés dans le corps. Des cyclopeptides (courtes chaînes de protéine en anneau) nommées glycomimétiques, qui imitent les polysaccharides dans leur forme et par conséquent dans leur fonction, pourraient être une alternative utile. Il est facile les produire, sont relativement stable, et sont facilement absorbés.

Dans un premier temps, les chercheurs dirigés par Norbert Sewald (Bielefeld) et Melitta Schachner (Hambourg) ont prospecté un très grand nombre de chaînes linéaires de peptides avec des séquences aléatoires d'acides aminés, recherchant les peptides qui pourraient être identifiés par des anticorps de HNK-1. Commençant par des séquences de deux de ces peptides, ils ont synthétisé une série de différents hexapeptides cycliques. Leur formule devait remplacer un acide L-aminé dans chaque cyclopeptide avec son acide D-aminé correspondant. les acides L-aminés sont la forme naturelle, les acides D-aminés sont leur image miroir. Considérant qu'un hexapeptide cyclique "normal" est très flexible, changeant constamment sa structure spatiale, un composant acide D-aminé stabilise une conformation favorite de l'anneau. Le peptide "présente" ses groupes fonctionnels d'atomes dans un arrangement tridimensionnel prévisible déterminé par la position de l'acide D-aminé. L'acide aminé L-proline a un effet stabilisateur semblable ; donc des hexapeptides cycliques contenant cette unité ont également été testés.

Sewald et son équipe ont identifié plusieurs candidats intéressants basés sur leur tendance à se lier aux anticorps anti HNK-1. Ils se sont alors intéressés de près à quelques-uns de ces derniers. Les essais avec des cultures de cellules de neurones moteurs ont démontré que deux des glycomimétiques examinés ont effectivement stimulé la croissance d’axones. En effet, ils étaient plus efficaces que les chaînes linéaires de peptide avec lesquelles les chercheurs avaient commencé. Les analyses et les simulations structurales sur ordinateur ont identifié une structure spatiale particulière des cyclopeptides comme étant cruciale à leur efficacité.

Les substances capables de promouvoir la régénération des axones après des lésions peuvent être un point de départ très prometteur pour développer un traitement pour des patients présentant des lésions du cordon médullaire. Ces nouveaux cyclopeptides pourraient être une étape dans la bonne direction.


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:arrow:  TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS
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Published September 14, 2006

A team of researchers at the Universities of Bielefeld and Hamburg (Germany) has now produced cyclopeptides that imitate the HNK-1 carbohydrate from human natural killer cells.

HNK-1 is involved in many developmental biological processes of the nervous system. It boosts motor neuron axon growth, the growth of the fibers of muscle nerve cells. HNK-1 is found along the routes used by nerve fibers after an injury to peripheral nerves.

Carbohydrates play an important role in a broad spectrum of physiological as well as pathological processes. For example, polysaccharides on the surface of tumor cells or pathogens are possible points of attack for therapeutic drugs or vaccinations. However, the synthesis of carbohydrate-based drugs or vaccines has proven to be very complex. In addition, these are not easily absorbed into the body and decompose far too quickly. Cyclopeptides (short ring-shaped protein chains) called glycomimetics, which imitate polysaccharides in form and consequently in function, could be a useful alternative. They are easy to produce, relatively stable, and easily absorbed.

As a first step, the researchers led by Norbert Sewald (Bielefeld) and Melitta Schachner (Hamburg) combed through a very large number of linear peptide chains with random amino acid sequences, searching for peptides that could be recognized by HNK-1 antibodies. Starting with the sequences of two such peptides, they synthesized a series of different cyclic hexapeptides. Their trick was to replace one L-amino acid in each cyclopeptide with its corresponding D-amino acid. L-amino acids are the form that occurs in nature, D-amino acids are their mirror image. Whereas a “normal” cyclic hexapeptide is very flexible, constantly changing its spatial structure, a D-amino acid component stabilizes one preferred conformation of the ring. The peptide “presents” its functional groups of atoms in a predictable three-dimensional arrangement that is further determined by the position of the D-amino acid. The amino acid L-proline has a similar stabilizing effect; so cyclic hexapeptides containing this unit were also tested.

Sewald and his team identified several interesting candidates based on their tendency to bind to antibodies against HNK-1. They then took a closer look at a few of these. Trials with motor neuron cell cultures demonstrated that two of the mimetics tested did indeed stimulate axon growth. Indeed, they were more effective than the linear peptide chains the researchers started with. Structural analyses and computer simulations identified a particular spatial structure of the cyclopeptides as being crucial to their effectiveness.

Substances able to support the regeneration of axons after injuries could be a highly promising starting point for developing a treatment of patients with spinal cord injuries. These new cyclopeptides could be a step in the right direction.


Source: http://www.physorg.com/news77463495.html

« Modifié: 15 septembre 2006 à 18:52:39 par TDelrieu »
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