Sujet: Rôle du proNGF et de la Sortiline dans la mort neuronale après lésion médullaire

[TDelrieu]

Cause de la mort massive des cellules nerveuses après les lésions du cordon médullaire

16.10.2007

Les chercheurs travaillent maintenant au développement d’un médicament
 
Les neurones meurent en masse quand le cordon médullaire est blessé ou quand une personne est atteint d’AVC. Les chercheurs du Max Delbrueck Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch, Allemagne, et de l’Aarhus University, Danemark, ont résolu le mécanisme moléculaire qui cause la mort non seulement des neurones endommagés, mais également des cellules nerveuses saines.

Dans des expériences sur des animaux, ils ont pu démontrer que la mort des cellules neuronales peut être réduite quand le gène d'un des acteurs principaux de ce processus est éteint. Les résultats de la recherche du professeur Thomas E. Willnow (MDC) et du professeur Anders Nykjaer (Aarhus University) ont été publiés en ligne dans Nature Neuroscience (Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilin in neuronal development, aging and brain injury). Maintenant ils travaillent au développement de substances limitant la mort des cellules neuronales après des lésions du cordon médullaire.

Après des lésions, les neurones sécrètent la protéine précurseur proNGF. (abréviation pour pro-nerve growth factor). ProNGF se lie à un récepteur nommé Sortiline, situé à la surface de tous les neurones, qu'ils soient lésés ou pas.

Dès que le proNGF se lie à la Sortiline, cela induit une cascade mortelle. Ceci explique pourquoi le proNGF favorise non seulement la mort des neurones endommagés, mais également du tissu sain environnant.

Dans l'embryon, induire la mort des neurones est un processus absolument nécessaire. Cela maintient le système nerveux en développement sous contrôle. Pour l'organisme adulte, cependant, cette "activité mortelle" est désastreuse.

Elle cause non seulement la mort massive des neurones lésés, mais tue également les cellules nerveuses saines. "Ceci prouve que les neurones meurent non seulement en raison du dommage initial, tel que le manque d'oxygène dans l’AVC. Les cellules nerveuses meurent également largement à la suite de la liaison des proNGF à la Sortiline", explique le Dr. Willnow.

A l’aide d’une technique qui a valu à trois scientifiques aux USA et au R-U de gagner le prix Nobel, Dr. Willnow et Dr. Nykjaer ont créé des souris chez lesquelles ils ont rendu muet le gène codant la Sortiline. Ils auraient prouvé que chez des souris manquant de Sortiline, la plupart des neurones survivent aux lésions médullaires. En revanche, chez les souris exprimant toujours la Sortiline à la surface des neurones, jusqu'à 40% des cellules nerveuses affectées sont perdues.

Cibles Parfaites
Dr. Willnow est convaincu que le proNGF et la Sortiline sont des cibles parfaites pour le développement d’un médicament. "Si la sortiline pouvait être bloquée par une substance empêchant le proNGF de se lier à elle, les patients présentant des lésions du cordon médullaire pourraient être traités et les dommages au tissu neuronal pourraient être réduits", a-t-il dit.

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Knocked out in Mice: Cause for Massive Cell Death after Spinal Cord Injury

16.10.2007

Researchers now Work on Drug Development
 
Neurons die en masse when the spinal cord is injured or when a person suffers a stroke. Researchers of the Max Delbrueck Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch, Germany, and of Aarhus University, Denmark, have unraveled the molecular mechanism which causes the death not only of damaged neurons, but also of healthy nerve cells.

In animal experiments, they have now been able to demonstrate that neuronal cell death can be reduced when the gene of one the key players in this process is knocked out. The research results of Professor Thomas E. Willnow (MDC) and Professor Anders Nykjaer (Aarhus University) have been published online in Nature Neuroscience (DOI: 10.1038/nn2000)*. Now they are working on the development of drugs to limit neuronal cell death after spinal cord injury.

After injury, neurons secrete the precursor protein proNGF. (The abbreviation stands for pro-nerve growth factor). ProNGF binds to a receptor called sortilin, situated on the surface of all neurons whether they are injured or not.

As soon as proNGF binds to sortilin, it induces the lethal cascade. This explains why proNGF not only promotes the death of damaged neurons, but also of the surrounding healthy tissue.

In the embryo, inducing death of neurons is an absolutely necessary process. It keeps the developing nervous system under control. For the adult organism, however, this "deadly activity" is disastrous.

It not only causes the massive death of injured neurons, but also kills the healthy nerve cells. "This shows that neurons not only die because of the initial insult, such as lack of oxygen in stroke. To a large extent, nerve cells also die as a consequence of proNGF's binding to sortilin," Dr. Willnow explains.

With a technology for which three scientists in the US and UK have just won the Nobel Prize, Dr. Willnow and Dr. Nykjaer bred mice in which they silenced the gene for sortilin. They could show that in knock-out mice lacking sortilin, most neurons survive spinal cord injury. By contrast, in mice still expressing sortilin on the surface, up to 40 percent of the affected nerve cells are lost.

Perfect Targets
Dr. Willnow is convinced that proNGF and sortilin are perfect targets for drug development. "If the receptor sortilin can be blocked by a drug to prevent proNGF from binding to it, patients with spinal cord injuries can be treated and damage to neuronal tissue can be reduced," he says.

Researchers assume that proNGF also induces neuronal cell death in diseases such as stroke, multiple sclerosis, Alzheimer's and Parkinson's disease. "However, there is no 'proof of principle' in a mouse model as yet. That is, we cannot tell if blocking sortilin reduces neuronal cell death in these diseases, too. We are working on this problem, but it still may take a while to find the right answer," Dr. Willnow adds.

The research Dr. Willnow and Dr. Nykjaer now present in Nature Neuroscience is the result of a relatively short research period. It was not until 2001 that researchers in the US identified proNGF as the cause of neuronal cell death. At that time, the mechanism was still unknown. Only a few years later, in 2004, Dr. Willnow and Dr. Nykjaer were able to demonstrate that proNGF causes neuronal cell death by binding to sortilin.

*Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilin in neuronal development, aging and brain injury


Barbara Bachtler
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Source :
http://www.innovations-report.com/html/reports/life_sciences/report-92893.html