Une seule injection rétablit la respiration et les fonctions des membres après une lésion médullaire
28 novembre 2018 – On estime qu’entre 250 000 et 500 000 blessures à la moelle épinière se produisent chaque année dans le monde. Les cas graves entraînent une paralysie partielle ou complète, et dans plus de 50% des lésions médullaires, le patient présentera également des problèmes respiratoires en raison de la lésion du diaphragme. Des études menées par des chercheurs aux États-Unis et au Royaume-Uni ont maintenant démontré que la fonction du diaphragme et la fonction des membres pouvaient être rétablies partiellement chez les rats atteints de LME chronique après une seule injection d’une enzyme, la chondroïtinase ABC (ChABC). Ils espèrent que le traitement pourra également contribuer à rétablir la motricité chez des patients atteints de LME.
[quote] »Pour la première fois, nous avons restauré de manière permanente à la fois la respiration et certaines fonctions du bras avec une lésion médullaire chronique causée par une paralysie cervicale », a déclaré le Pr. Jerry Silver, professeur de neurosciences à la Case Western Reserve University School of Medicine, et auteur principal du rapport scientifiques dans Nature Communications. Les chercheurs décrivent leurs résultats dans un article intitulé « Restauration rapide et robuste de la respiration longtemps après une lésion de la moelle épinière ».[/quote]
Selon les auteurs, la capacité à rétablir la motricité après une longue LME paralysante est «une perspective décourageante» qui s’est révélée jusqu’à présent insaisissable. « Cela a conduit à la conviction de longue date que la récupération fonctionnelle chronique est beaucoup plus difficile, voire impossible, à atteindre. »
Des études antérieures ont suggéré qu’un traitement par ChABC, administré peu après l’hémisection cervicale, permettrait de rétablir un certain niveau d’activité des muscles respiratoires, lorsque la moelle épinière est à moitié sectionnée. L’enzyme décompose un type de protéoglycane qui inhibe toute nouvelle croissance axonale, «facilitant la régénération axonale ou la germination et renforçant l’activité synaptique». Cependant, ces résultats antérieurs indiquaient que l’administration de ChABC immédiatement après une lésion médullaire ne permettait de récupérer que 10% environ de l’activité musculaire respiratoire.
Dans leurs nouvelles études, les rats atteints de lésion médullaire à demi sectionnée à la vertèbre cervicale C2 ont reçu une seule injection de ChABC en dessous du site de la lésion médullaire, mais le traitement a été administré trois mois après la lésion de la moelle épinière à la vertèbre cervicale C2. « La stratégie consistait à utiliser une simple injection unique d’une enzyme, la chondroïtinase, qui décompose les molécules inhibitrices des protéoglycanes », a expliqué le Pr. Silver. « L’enzyme a été administrée, pas dans la lésion elle-même, mais plus bas dans la moelle épinière, où résident les cellules nerveuses motrices qui envoient les axones vers le diaphragme et l’avant-bras. »
Une semaine seulement après l’injection de ChABC, de nouveaux nerfs ont commencé à se développer et à restaurer la fonction du diaphragme du côté endommagé chez 60% des animaux. Au bout de deux semaines, chaque animal traité présentait des améliorations, même s’il avait été paralysé pendant longtemps. « De manière surprenante, la technique fonctionnait beaucoup mieux aux stades chroniques qu’aux stades aigus d’une blessure », a déclaré le Dr Silver.
Une semaine après le traitement par ChABC, 70% des animaux étaient à même d’utiliser le membre antérieur paralysé, contre seulement 30% des animaux témoins. « Les animaux recevant l’enzyme utilisaient plus facilement les deux membres pour se déplacer et explorer leur environnement », a noté l’équipe.
Des avantages encore plus importants ont été observés lorsque les animaux ont reçu l’injection de ChABC en association avec une forme de thérapie respiratoire appelée hypoxie intermittente (IH), au cours de laquelle ils sont exposés à de brèves périodes de manque d’oxygène. Des études antérieures avaient indiqué qu’un traitement IH répétitif peut entraîner de légères améliorations de la fonction respiratoire à la suite d’une LME sub-chronique. « Lorsque ChABC a été associé à l’IH, l’activité du diaphragme a augmenté d’environ 40% », ont poursuivi les chercheurs. « L’application de ChABC (avec ou sans IH) a permis de rétablir la fonction synchronisée du diaphragme ipsilatéral à la lésion chez 66,7% des animaux. L’activité restaurée était bien supérieure à celle obtenue avec le même traitement appliqué seul… En effet, le traitement combiné favorisait une activité motrice coordonnée identique à la respiration normale. »
Bien équilibrer le traitement IH était cependant essentiel. Une thérapie respiratoire excessive a entraîné une activité électrique anormale dans le diaphragme. Les chercheurs pensent que c’est peut-être pour cette raison que le corps libère des molécules inhibitrices pour empêcher la restauration des axones fonctionnels dans la moelle épinière. Ils travaillent maintenant à optimiser le traitement afin de maximiser la récupération, en particulier à l’avant-bras.
Fait encourageant, les améliorations étaient toujours présentes chez les animaux un an et demi après le traitement. « C’est la première illustration de la possibilité d’une restauration fonctionnelle persistante et complète dans tout système moteur plus d’un an après une LME », a écrit l’équipe. « Nos données illustrent la facilité relative avec laquelle un système moteur peut retrouver une fonctionnalité de plusieurs mois à plusieurs années après une lésion médullaire grave », a commenté le Pr. Silver. « Le schéma thérapeutique de notre étude est adapté à de nombreux types de traumatismes médullaires chroniques incomplets, et nous espérons qu’il pourra également aider à restaurer la fonction motrice après une lésion de la moelle épinière chez l’homme. »
OneTime Injection Restores Breathing and Limb Function after Spinal Cord Injury
November 28, 2018 – An estimated 250,000 to 500,000 spinal cord injuries (SCIs) occur worldwide each year. Severe cases result in partial or complete paralysis, and in more than 50% of SCIs, the patient will also have breathing problems because the diaphragm is affected. Studies by researchers in the U.S. and U.K. have now demonstrated that long-term diaphragm function and partial limb function can be restored in rats with chronic SCI following just a single injection of an enzyme, chondroitinase ABC (ChABC). They hope that the treatment may also work to restore motor function in human patients with SCI.
“For the first time we have permanently restored both breathing and some arm function in a form of high cervical, chronic spinal cord injury-induced paralysis,” stated Jerry Silver, Ph.D., professor of neurosciences at Case Western Reserve University School of Medicine, and senior author of the scientists’ report in Nature Communications. “The complete recovery, especially of breathing, occurs rapidly after a near lifetime of paralysis in a rodent model.” The researchers describe their findings in a paper entitled, “Rapid and robust restoration of breathing long after spinal cord injury.”
The ability to re-establish and maintain essential motor function after long, paralyzing SCI is “a daunting prospect” that has so far proved elusive, the authors write. “This has led to the long-standing belief that robust functional recovery chronically is far more difficult, if not impossible, to achieve.”
Prior studies have suggested that some level of respiratory muscle activity can be restored by treatment with ChABC administered soon after cervical hemisection—when the spinal cord is half severed. The enzyme breaks down a type of proteoglycan that inhibits new axonal growth, “facilitating axonal regeneration or sprouting and enhancing synaptic strength.” However, these previous results indicated that administering ChABC immediately after SCI only results in about a 10% recovery of respiratory muscle activity.
In their new studies, rats with SCI half severed spinal cord at cervical vertebra C2 were given a single injection of ChABC below the SCI site, but treatment was administered three months after the injury, which in each case was a half severed spinal cord at cervical vertebra C2. “The strategy was to use a simple, one-time injection of an enzyme, chondroitinase, that breaks down the inhibitory proteoglycan molecules,” Dr. Silver explained. “The enzyme was administered, not within the lesion itself, but lower down within the spinal cord where motor nerve cells reside that send axons out to the diaphragm and forearm.”
In as little as a week after the ChABC injection new nerves started to grow and restore diaphragm function on the damaged side in 60% of animals. Within two weeks every treated animal demonstrated improvements, even though they had been paralyzed for most of their lives. “Surprisingly, the technique worked far better at chronic stages than at acute stages after injury,” said Dr. Silver.
Although injured animals were able to walk, feed, and drink normally, they had problems using the forelimb on the damaged side. Within a week of ChABC treatment, 70% of the animals were better able to use the affected forelimb, compared with just 30% of control animals. “Animals receiving the enzyme more readily used both limbs to move about and explore their environment,” the team noted.
Even greater benefits were seen when the animals received the ChABC injection in combination with a form of respiratory therapy known as intermittent hypoxia (IH), during which they are exposed to brief periods of low oxygen. Previous studies had indicated that acute repetitive IH therapy can result in small improvements in respiratory function following sub-chronic SCI. “When ChABC was combined with IH, diaphragm activity increased to ~40%,” the researchers continued. “Application of ChABC (with or without IH) resulted in the restoration of synchronized diaphragm function ipsilateral to the injury in 66.7% of the animals. The restored activity was far greater than that achieved via the same treatment applied acutely post SCI … Indeed, the combination treatment promoted coordinated motor activity indistinguishable from normal respiration.”
Getting the balance of IH therapy right was critical, however. Too much respiratory therapy resulted in abnormal electrical activity in the diaphragm. The researchers reason that this may be why the body releases inhibitory molecules to prevent the restoration of functional axons in the spinal cord. They are now working to optimize the treatment to help maximize recovery, particularly in the forearm.
Encouragingly, the improvements were still evident in animals a year and a half after therapy. “This is the first illustration that persistent, complete functional restoration in any motor system is possible well over a year following SCI,” the team wrote. “Our data illustrate the relative ease with which an essential motor system can regain functionality months to years after severe spinal cord injury,” commented Dr. Silver. “The treatment regimen in our study is relevant to multiple types of chronic incomplete spinal traumas, and we are hopeful it may also help restore motor function following spinal cord injury in humans.”