Juin 2018, Chine – Les lésions de la moelle épinière sont parmi les cas médicaux les plus sévères et les plus difficiles à traiter, entraînant généralement une incapacité permanente, avec la perte de la fonction musculaire, de la sensation et des fonctions autonomes. La recherche médicale est maintenant sur le point de traiter les lésions graves de la moelle épinière en induisant la réparation des nerfs rachidiens, et les scientifiques ont fait des progrès ces dernières années avec les rongeurs et les primates.

En utilisant du chitosane rempli de neurotrophine-3 (NT3), un groupe de chercheurs chinois rapporte le succès du traitement avec la récupération fonctionnelle de singes rhésus atteints de lésions aiguës de la moelle épinière. Bien que des études antérieures avec le même traitement chez les rongeurs aient été prometteuses, ce sont les premiers résultats chez les primates, ce qui implique sa pertinence médicale pour les humains. Ils ont publié leurs résultats dans Proceedings of the National Academy of Sciences.

Le chitosane est un polysaccharide dérivé des carapaces chitineuses des crevettes et d’autres crustacés. Il a des applications médicales dans la réduction des saignements et comme agent antibactérien. Il est également utilisé comme véhicule de délivrance de composés thérapeutiques. La neurotrophine NT3 est un facteur neurotrophique qui favorise la croissance et la différenciation de nouveaux neurones et synapses.

Le traitement et la récupération des lésions de la moelle épinière sont inhibés par un certain nombre de facteurs. Les neurones du système nerveux central (SNC) ne se régénèrent pas facilement et sont inhibés après une lésion par des cytokines inflammatoires et d’autres facteurs.

Les efforts antérieurs de traitement visaient à rendre l’environnement du SNC après la lésion moins hostile à la régénération nerveuse, et même si les chercheurs ont fait des progrès avec les rongeurs, ces résultats ne se traduisent pas encore pour les humains. Les chercheurs ont voulu traduire les résultats antérieurs des études sur les rongeurs au traitement des primates non humains. Pour des raisons éthiques concernant la sur-utilisation des primates dans la recherche médicale, ils ont éliminé les essais des variantes les moins efficaces du traitement chitosane-NT3 et se sont concentrés uniquement sur la méthode la plus efficace.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont inséré le composé chitosane-NT3 dans les moelles épinières thoraciques hémisectionnées (partiellement sectionnées) de singes rhésus adultes. Le chitosan sert de composé matriciel qui contient et libère progressivement la neurotrophine NT3 dans le site de la lésion sur une période relativement longue. Dans les études sur les rongeurs, le composé NT3-chitosane a inhibé les cellules inflammatoires et a attiré des cellules souches neurales endogènes pour proliférer, se différencier et éventuellement former des réseaux neuronaux pour transmettre des signaux neuronaux à destination et en provenance du cerveau.

En utilisant une combinaison de mesures de résultats non-invasifs, y compris l’IRMf et des analyses de marche cinématique, les chercheurs ont confirmé des résultats similaires chez les singes rhésus. Ils ont également pu confirmer que les singes présentaient des lésions rachidiennes post-traitement plus petites et avaient un meilleur comportement de marche. Cela est probablement dû à l’action anti-inflammatoire du chitosan-NT3.

June 2018, China – Spinal cord injuries are among the most severe and difficult-to-treat medical conditions, usually resulting in permanent disability including loss of muscle function, sensation and autonomic functions. Medical research is now on the cusp of treating severe spinal cord injuries by inducing the repair of spinal nerves, and scientists have made strides in recent years with rodents and primates.

Using chitosan loaded with neurotrophin-3 (NT3), a collaborative of Chinese medical researchers now reports the successful treatment and subsequent functional recovery of rhesus monkeys with induced acute spinal cord injuries. Though previous studies of the same treatment in rodents showed promise, these are the first results in primates, which the researchers say strongly implies its medical relevance for humans. They have published their results in The Proceedings of the National Academy of Sciences.

Chitosan is a polysaccharide derived from the chitinous shells of shrimp and other crustaceans. It has medical applications in the reduction of bleeding and as an antibacterial agent. It is also used as a drug delivery vehicle. NT3 is a neurotrophic factor that encourages the growth and differentiation of new neurons and synapses.

Spinal cord injury treatment and recovery is inhibited by a number of factors. Neurons in the central nervous system (CNS) do not easily regenerate in the best of conditions, and are further inhibited after injury by inflammatory cytokines and other factors.

Previous efforts at treatment have aimed at making the post-injury CNS environment less hostile to nerve regeneration, and although researchers made some headway with rodents, these results do not translate well to humans. The researchers wanted to translate previous results from rodent studies to the treatment of non-human primates. For ethical reasons regarding the overuse of primates in medical research, they eliminated trials of several less successful variants of the chitosan-NT3 treatment and focused only on the most successful method.

In the new study, the researchers inserted the chitosan-NT3 compound into one-centimeter gaps in hemisectioned (partially severed) thoracic spinal cords of adult rhesus monkeys. Chitosan serves as a matrix scaffold that contains and gradually releases NT3 to the injury site over a relatively long period. In the rodent studies, the NT3-chitosan scaffold inhibited inflammatory cells and attracted endogenous neural stem cells to proliferate, differentiate and eventually form neuronal networks to transmit neural signals to and from the brain.

Using a non-invasive combination of outcome measures including fMRI, magnetic diffusion tensor imaging, and kinematics walking analyses, the researchers confirmed similar results in the rhesus monkeys. They were also able to confirm that monkeys with smaller post-treatment spinal lesions had better walking behavior. This is likely due to the anti-inflammatory action of chitosan-NT3.

• (A) A diagram of BDA injections in uninjured and NT3-chitosan monkeys.
• (B–D) Longitudinal sections of monkey spinal cord 11 wk after BDA injections in normal (uninjured, animal 30)
• (B), lesion control (animal 5)
• (C), and NT3-chitosan (animal 18)
• (D) monkeys more than a year after the initial operation.
• DAPI (blue),
• BDA (red), and GFAP (green) fluorescent images are shown.
• ROI, region of interest; small white arrows marked regenerated
• BDA-positive fibers. 

Source : https://medicalxpress.com/news/2018-06-acute-spinal-cord-injury-monkeys.html

Source : https://sciencepost.fr/2018/06/une-avancee-prometteuse-vers-un-traitement-pour-reparer-une-moelle-epiniere-endommagee/

Des souris paralysées suite à une lésion de la moelle épinière, peuvent remarcher !

PAR JACQUELINE CHARPENTIER · PUBLIÉ 20 JUILLET 2018

Un médicament composé de petites molécules réactive les voies nerveuses dormantes et il pourrait compléter les stratégies régénératrices. Ce sont des pistes intéressantes contre la paralysie provoquée par une lésion de la moelle épinière.

La plupart des personnes ayant une lésion de la moelle épinière sont paralysées sur le site de la lésion, même si le cordon n’est pas complètement sectionné. Pourquoi les parties épargnées de la moelle épinière ne continuent-elles pas à fonctionner ? Les chercheurs de l’Hôpital pour enfants de Boston expliquent désormais pourquoi ces voies nerveuses restent dormantes. Ils montrent également qu’un composé de petite molécule, administré par voie systémique, peut ranimer ces circuits chez des souris paralysées, en leur redonnant la capacité de marcher.

L’étude, menée par Zhigang He, PhD, à Boston Children’s F.M. Kirby Neurobiology Center, a été publié par la revue Cell. Pour ce type de lésion de la moelle épinière assez sévère, c’est la récupération fonctionnelle la plus importante que nous connaissions selon He. Nous avons vu 80 % des souris traitées qui ont récupéré leur capacité de progression avec ce composé.

Réactiver les circuits spinaux dormants

De nombreuses études sur les animaux, qui cherchent à réparer les lésions de la moelle épinière, se sont concentrées sur la régénération des fibres nerveuses, ou des axones, ou sur l’obtention de nouveaux axones à partir de germes sains. Alors qu’on a progressé sur la régénération et la germination des axones, leurs impacts sur la fonction motrice des animaux après une blessure grave sont moins évidents. Certaines études ont essayé d’utiliser des neuromodulateurs tels que les médicaments sérotoninergiques pour simuler les circuits rachidiens, mais ils n’ont obtenu que des mouvements transitoires et incontrôlés des membres.

He et ses collègues ont adopté une autre approche, inspirée par le succès des stratégies basées sur la stimulation électrique péridurale, le seul traitement connu pour être efficace chez les patients atteints d’une lésion de la moelle épinière. Ce traitement applique un courant à la partie inférieure de la moelle épinière ; Combinée à une formation en réadaptation, elle a permis à certains patients de reprendre du mouvement.

La stimulation épidurale semble affecter l’excitabilité des neurones explique He. Cependant, dans ces études, lorsque vous désactivez la stimulation, l’effet disparait. Nous avons essayé de trouver une approche pharmacologique pour imiter la stimulation et mieux comprendre comment cela fonctionne.

He, le premier auteur Bo Chen et ses collègues ont sélectionné des composés qui sont déjà connus pour modifier l’excitabilité des neurones et sont capables de franchir la barrière hémato-encéphalique. Ils ont donné chaque composé à des souris paralysées par groupes de 10 par injection intrapéritonéale. Toutes les souris ont eu une lésion sévère de la moelle épinière, mais avec certains nerfs intacts. Chaque groupe (plus un groupe témoin ayant reçu un placebo) a été traité pendant huit à dix semaines.

Inhiber l’inhibition en réactivant KCC2

Un composé, appelé CLP290, a eu l’effet le plus puissant, permettant aux souris paralysées de retrouver leur capacité de marcher après quatre à cinq semaines de traitement. Les enregistrements électromyographiques ont montré que les deux groupes pertinents de muscles du membre postérieur étaient actifs. Les scores de marche des animaux sont restés plus élevés que ceux des témoins jusqu’à deux semaines après l’arrêt du traitement. Les effets secondaires étaient minimes.

CLP290 est connu pour activer une protéine appelée KCC2, trouvée dans les membranes cellulaires, qui transporte le chlorure hors des neurones. La nouvelle recherche montre que les neurones inhibiteurs dans la moelle épinière lésée sont cruciaux pour la récupération de la fonction motrice. Après une lésion de la moelle épinière, ces neurones produisent nettement moins de KCC2. En conséquence, He et ses collègues ont découvert qu’ils ne peuvent pas répondre correctement aux signaux du cerveau. Incapables de traiter les signaux inhibiteurs, ils ne répondent qu’aux signaux excitateurs qui leur indiquent de continuer le processus d’activation. Et puisque les signaux de ces neurones sont inhibiteurs, le résultat est une signalisation inhibitrice trop importante dans le circuit rachidien global. En effet, les commandes du cerveau, disant aux membres de bouger, ne sont pas relayées.

En restaurant KCC2, avec soit CLP290 ou des techniques génétiques, les neurones inhibiteurs peuvent à nouveau recevoir des signaux inhibiteurs du cerveau. Cela déplace le circuit global vers l’excitation, le rendant plus sensible à l’entrée provenant du cerveau. Cela a eu pour effet de réanimer les circuits spinaux désactivés par la blessure. La restauration de l’inhibition permettra à tout le système d’être excité plus facilement. On ne veut ni d’une trop grande excitation, ni une trop grande inhibition, il faut vraiment avoir un équilibre, ce qui n’a pas été démontré de manière rigoureuse dans les lésions de la moelle épinière auparavant.

Un traitement combiné ?

He et ses collègues étudient maintenant d’autres composés qui agissent comme des agonistes KCC2. Ils estiment que de tels médicaments, ou peut-être une thérapie génique pour restaurer KCC2, pourraient être combinés avec une stimulation épidurale pour maximiser la fonction du patient après une lésion de la moelle épinière.

Nous sommes très excités par cette direction selon le chercheur. Nous voulons tester ce type de traitement dans un modèle plus cliniquement pertinent de lésion de la moelle épinière et mieux comprendre comment fonctionnent les agonistes KCC2.

Source : https://actualite.housseniawriting.com/sante/2018/07/20/des-souris-paralysees-a-cause-dune-lesion-de-la-moelle-epiniere-peuvent-remarcher/27365/

Chers Adhérents et donateurs de l’association ALARME,
 
Le Conseil d’Administration annuel (cf. Art. 6 des nouveaux statuts) qui s’est tenu le 10 mars 2018 a défini le programme de l’association. 

En ce qui concerne les financements des laboratoires pour l’année 2018, nous avons décidé d’octroyer 40 000 euros au laboratoire du Pr. Courtine.

En effet, les résultats obtenus au long de ces dernières années par l’équipe du Pr. Courtine, grâce à notre soutien (et d’autres partenaires), sont spectaculaires. Sur des modèles de lésions anatomiquement complètes, l’équipe a réussi à faire repousser une quantité importante d’axones avec une stratégie multi-combinatoire : hydrogel injectable contenant plusieurs facteurs neurotrophiques dans le site lésionnel + surexprimation par adénovirus de gènes de croissance axonale au-dessus de la lésion + guidage chémo-attractif par un dépôt d’hydrogel-GDNF au-desous la lésion. 

Maintenant que l’équipe de recherche a découvert les mécanismes de la repousse axonale, elle va ajouter cette année 2018 la stimulation électro-chimique avec l’implantation épidurale d’une neuro-prothèse et l’entrainement locomoteur intensif robotisé qui a déjà démontré son efficacité sur les modèles de lésions incomplètes.

Donc, nous sommes à un moment crucial, où l’équipe du Pr. Courtine devrait pouvoir démontrer la possibilité d’une récupération fonctionnelle importante sur des modèles de lésions anatomiquement complètes. C’est le projet de recherche que nous finançons en 2018 ! 

Merci donc à tous nos généreux donateurs qui nous permettent de poursuivre notre but : trouver un traitement pour les paraplégies et tétraplégies !
 
Vous trouverez en documents joints :

Bulletin d’adhésion (à imprimer et renvoyer)

Au nom de tous les membres du Conseil d’Administration d’ALARME, je vous remercie de rester fidèles à notre cause.
 
Thierry DELRIEU
Président d’ALARME

Les chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego rapportent qu’un premier essai clinique de phase I dans lequel des cellules souches neurales ont été transplantées chez des participants souffrant de lésions chroniques de la moelle épinière a produit une amélioration mesurable sur trois des quatre sujets, sans effets indésirables graves.

L’essai a utilisé une lignée de cellules souches neurales dérivées de la moelle épinière humaine développée par Neuralstem, une société biopharmaceutique basée dans le Maryland. Quatre participants ayant subi une lésion des vertèbres dorsales T2 à T12 (située au milieu de la colonne vertébrale) depuis un à deux ans ont reçu six injections contenant chacune 1,2 million de cellules souches neurales.

Dans une étude précédente, publiée en 2013 par le Dr. Ciacci et co-auteur Dr. Martin Marsala, professeur au département d’anesthésiologie de l’école de médecine UC San Diego, des cellules souches avaient été transplantées chez des rats atteints de lésions de la moelle épinière induisant une régénération neuronale et améliorant le fonctionnement et la mobilité des animaux.

Dans le dernier essai clinique chez l’humain, les résultats (mesurés de 18 à 27 mois après la transplantation) ne sont pas spectaculaires, mais encourageants. L’analyse des résultats de la fonction motrice et sensorielle et de l’électrophysiologie a montré une amélioration chez trois des quatre participants.

Stem Cell-Based Phase I Trial to Repair Spinal Cord Injuries Produces Encouraging Results

First-in-human clinical study found improved motor and sensory function in three of four participants

June 01, 2018  

Writing in the June 1 issue of Cell Stem Cell , researchers at University of California San Diego School of Medicine report that a first-in-human phase I clinical trial in which neural stem cells were transplanted into participants with chronic spinal cord injuries produced measurable improvement in three of four subjects, with no serious adverse effects.

The trial used a human spinal cord-derived neural stem cell line developed by Neuralstem, Inc, a biopharmaceutical company based in Maryland. Four trial participants with one- to two-year-old permanent injuries to T2-T12 thoracic vertebrae (located in the middle of the spine) received six injections, each containing 1.2 million neural stem cells.

In previous research, published in 2013 by Ciacci and co-author Martin Marsala, MD, professor in the Department of Anesthesiology at UC San Diego School of Medicine, stem cells were transplanted into rats with spinal cord injuries, resulting in neuronal regeneration and improvement in the animals’ functioning and mobility.

In the latest human clinical trial, the results (measured 18 to 27 months after transplantation) were not dramatic, but encouraging. Analysis of motor and sensory function and electrophysiology results showed improvement in three of the four participants.

Source : https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2018-06-01-stem-cell-based-phase-I-trial-to-repair-spinal-cord-injuries-produces-encouraging-results.aspx

Le projet d’opération de la moelle épinière en Chine expliqué par Pierre Rondio