Réparation de la moelle épinière par des transplantations de cellules olfactives engainantes.

Pendant de nombreuses années, les scientifiques pensaient que le SNC était incapable de toute régénération axonale (repousse des fibres nerveuses) et que les connexions entre les différentes cellules nerveuses (neurones) étaient figées. Dans les années 70, la notion de ‘plasticité’ fit sont apparition. Pour la première fois des travaux (Raisman, 1969) ont permis de montrer que des terminaisons nerveuses pouvaient présenter un certain degré de liberté et établir de nouveaux contacts avec des neurones environnants. Depuis ces travaux, de nombreux scientifiques ont montré que l’absence de repousse n’était pas due aux propriétés intrinsèques des neurones mais à l’environnement neuroglial dans lequel ces cellules nerveuses sont situées. Dans le SNP, l’environnement neuroglial est permissif de la repousse des fibres nerveuses, à l’inverse, dans le SNC l’environnement neuroglial n’est pas permissif de cette repousse axonale. Au cours des 30 dernières années, de nombreuses stratégies ont été utilisées pour entraîner la repousse des fibres nerveuses centrales endommagées. Toutes ces stratégies visaient à modifier l’environnement glial du SNC afin de le rendre permissif de la repousse axonale. Des résultats spectaculaires ont été obtenus. Les fibres nerveuses centrales qui dans des conditions normales ne repoussaient pas après une lésion de la moelle épinière, peuvent désormais le faire. C’est ainsi que des greffes de nerfs périphériques, des cellules de Schwann (cellules gliales du SNP), des molécules inhibitrices des facteurs inhibiteurs de la repousse, des facteurs de croissance, …. ont été utilisées pour induire une régénération des fibres nerveuses centrales. Cependant, même si les fibres nerveuses centrales régénèrent, les récupérations fonctionnelles restent faibles.
Au niveau du système olfactif (bulbe et épithélium olfactif), il existe des neurones (cellules neurosensorielles) qui, contrairement à leurs homologues présents dans le reste du SNC, sont remplacés au cours de la vie de l’individu. Les fibres olfactives nouvellement formées quittent la muqueuse olfactive, passent au travers de la plaque criblée, et forment des terminaisons dans la couche glomérulaire du bulbe olfactif. Le remarquable potentiel de croissance de ces fibres fut observé lors d’une étude où le bulbe olfactif était enlevé à la naissance et où les fibres nerveuses olfactives se développant pénétraient dans l’aire cérébrale adjacente, le néocortex, avec laquelle elles formaient des connexions. Le nerf olfactif ne contient pas seulement des fibres nerveuses. Il contient également des cellules gliales particulières appelées « Cellules Olfactives Engainantes » (COE). Les COE donnent naissance à de fins prolongements cytoplasmiques qui entourent un nombre considérable d’axones olfactifs amyéliniques. L’étude du système olfactif accessoire (vomeronasal) montre que les COE sont en relation avec fibres nerveuses olfactives, les accompagnant dans leur trajet au sein du nerf olfactif jusqu’à leurs terminaisons synaptiques dans le glomérule du bulbe olfactif. La capacité des COE à pénétrer la surface du SNC est en contraste avec la situation observée à la zone d’entrée des branches nerveuses au niveau des racines rachidiennes dorsales. A ce niveau, l’alignement des cellules de Schwann s’arrête brutalement lorsque les fibres nerveuses sensitives pénètrent dans le SNC et rencontrent les cellules gliales de ce dernier. En effet, les cellules de Schwann n’accompagnent pas les fibres nerveuses afférentes dans le système nerveux central. Les COE, plus ‘efficaces’ que les cellules de Schwann, pouvaient ainsi devenir des candidates de choix pour les stratégies de réparation du SNC. La question restait de savoir si les COE seules pouvaient entraîner l’entrée des fibres nerveuses dans la structure centrale. Des études montrent que ces cellules peuvent former de la myéline lorsqu’elles sont prélevées sur la surface externe du bulbe olfactif adulte et mises en culture avec des neurones. De même, la transplantation de COE au niveau de la zone d’entrée des fibres des racines rachidiennes dorsales de la moelle épinière permet aux fibres nerveuses de repousser dans le système nerveux central. La transplantation de COE dans une lésion complète de la moelle épinière thoracique permet aux axones de repousser sur de longues distances. La transplantation de COE dans une lésion focalisée du faisceau corticospinal de rat inhibe le bourgeonnement axonal (bourgeonnement abortif) et permet de diriger l’élongation axonale des neurones corticospinaux non seulement au travers du site de lésion mais aussi dans le faisceau de substance blanche distal. Ainsi, il est montré que les COE s’intègrent mieux que les cellules de Schwann avec la glie de l’hôte et migrent plus facilement dans la substance blanche. Les COE transplantées expriment le récepteur à la neurotrophine à basse affinité p75 (typique des COE in situ), et le déprime lorsqu’elles remyélinisent les axones régénérant avec une myéline spécifique du système nerveux périphérique (P0). Quand les axones repoussants pénètrent à nouveau dans la partie distale du faisceau corticospinal, ils sont à nouveau myélinisés par les oligodendrocytes. Il a été noté que cette régénération axonale était accompagnée par la restauration directe de la fonction perdue après la lésion au niveau des membres supérieurs. D’autres études montrèrent la capacité des COE (ou des lignées cellulaires dérivées des COE) à remyéliniser les axones non lésés mais démyélinisés toxico-chimiquement. De même, des injections multiples de COE dans la moelle épinière sont connues pour restaurer la locomotion après enlèvement d’un segment de moelle épinière.
Au niveau respiratoire, l’interruption des voies nerveuses véhiculant des informations respiratoires entraîne une paralysie du diaphragme (principal muscle inspiratoire). Si la lésion est réalisée au niveau cervical et d’un seul côté de la moelle épinière, on observe une paralysie des muscles respiratoires du côté de la lésion. Le nerf phrénique qui innerve le diaphragme du côté de la lésion est également mis au silence après lésion de la moelle épinière. Cependant, si on greffe des COE au niveau de la lésion cervicale, on observe quelques semaines après la greffe une récupération de l’activité respiratoire du côté de la lésion. Les motoneurones phréniques (neurones respiratoires) reçoivent de nouveau une information des centres respiratoires supérieurs et cette information est transmise au diaphragme. Cette récupération est observée même lorsque la lésion de la moelle épinière est importante. Dans ce cas, il est nécessaire d’utiliser un support de culture dans lequel les COE seront insérées. La lésion hémicervicale qui abolit l’activité respiratoire entraîne aussi des déficits moteurs important au niveau du membre supérieur du côté de la lésion. Après greffe de COE, on observe également une récupération de l’activité motrice et une nouvelle utilisation de la patte antérieure qui n’était plus utilisée.

L’enthousiasme généré par cette approche, dans les stratégies de réparation de la moelle épinière, est maintenant au delà de nos espérances. Les COE ont été intensivement étudiées dans de nombreux laboratoires et des essais cliniques ont commencé au Portugal, en Australie et en Chine. Les prochains mois seront consacrées à l’amélioration de cette technique de greffe afin de pouvoir commencer également des essaies cliniques à Londres.

 


Dr Geoffrey RAISMAN has a medical degree from Oxford. He trained as a neuroanatomist, specialising in the study of the anatomical organisation of the brain. His quantitative electron microscopic demonstration that new connections form in adult brain after injury led him to the conclusion that nervous tissue is inherently capable of growth throughout life. With similar technology he showed that male and female brains were anatomically different, and that this difference depended on the presence of testosterone during development.
Following these observations of plasticity in the nervous system, he has devoted his career at the specially formed Division of Neurobiology at the Medical Research Council’s National Institute for Medical Research in Mill Hill to trying to find a way to convert this inherent reconstructive ability into a practical method which could be used to repair human brain and spinal cord injuries. He has pursued the idea that the failure of repair is due to the presence of scar tissue occluding the pathways that nerve fibres need in order to grow. He has sought methods for overcoming this failure by transplantation of glial cells which would breach and bridge the scar, and provide the stimulus and the pathways for nerve fibres to regrow. The discovery that the olfactory system is in a state of continuous renewal throughout adult life led to the idea that transplanting glial cells cultured from samples taken from the adult olfactory pathways would be able to repair damage to the spinal cord. He demonstrated that these cells induce regrowth of cut nerve fibres, which can cross an area of damage and re-establish their original connections. This re-connection is accompanied by return of lost functions, such as climbing and breathing. His present intention is to transfer these experimental observations to clinical trials at the National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, Institute of Neurology, University College, London. This will involve the use of progenitor cells obtained from patients and used in conjunction with tissue engineering techniques to produce reparative ‘prosthetic’ transplants able to repair damage to spinal roots and spinal pathways.

 
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