Avancées dans les traumatismes de la Moelle épinière, du laboratoire aux applications cliniques.

Le congrès annuel de l’IRME présidé par le professeur François Clarac s’est tenu cette année le 1er février 2013 à l’Institut de Myologie sur le campus de la Pitié Salpetrière. Cette réunion a permis une présentation des progrès réalisés récemment dans le domaine des recherches sur les traumatismes spinaux. On sait que malheureusement chaque année, 1200 nouvelles victimes de lésions vertébro-médullaires sont engendrées par les accidents.

La grande force de l’IRME est de soutenir financièrement deux types de recherches bien différentes, la plus en amont est fondamentale ; elle paraît souvent au public peu utile car loin des préoccupations courantes ; pourtant, ce sont ses avancées, ses découvertes qui permettent et vont assurer à l’avenir l’ouverture de nouveaux champs d’études à la recherche clinique et ainsi sauver des blessés pour qui aujourd’hui encore le pronostic d’amélioration est faible. Cette préoccupation « recherche fondamentale-recherche clinique » permet ainsi au cours de chaque réunion un dialogue original et fructueux entre des spécialistes de biologie moléculaire et cellulaires, des électrophysiologistes, des comportementalistes, des médecins, des urgentistes, des réanimateurs, des chirurgiens, et des rééducateurs…

Conférences de Grégoire Courtine et de Martin A. Schwab, deux spécialistes internationaux des problèmes de la moelle épinière

Deux grands scientifiques internationaux sont intervenus pour dresser dans leur domaine, l’état de la situation.

Grégoire Courtine, professeur à l’Ecole polytechnique de Lausanne, a présenté les nouvelles approches capables de restaurer les différentes fonctions lésées du fait d’un traumatisme spinal. Sa dernière publication dans la revue Science de juin 2012, a eu un certain retentissement car elle a montré qu’une stimulation chimique (des « agonistes de la monoamine » qui lient la dopamine, l’adrénaline et la sérotonine aux récepteurs des neurones dans la moelle épinière) puis électrique avec des électrodes implantées sur l’espace péridural, combinée à un entraînement physique soutenu, permettait dans les cas de section incomplète de la moelle épinière, une très bonne récupération.

Des stimulations du « cerveau spinal »

Ces deux stimulations, l’une chimique, l’autre électrique, sont une première étape vers le rétablissement de la marche volontaire.
Dans son exposé Courtine a insisté sur l’importance de la moelle comme entité, qu’on a trop tendance à déprécier et à considérer comme une dépendance servile du cerveau. Travaillant chez des patients où les lésions spinales font de la moelle épinière un organe « isolé », tout se passe comme si ces neurones médullaires se présentaient comme dotés de leur propre intelligence. Il a même employé le terme de « cerveau spinal » pour bien insister sur les possibilités réelles d’une telle moelle. Il nous a ainsi rappelé qu’un très faible signal du cerveau suffisait à déclencher une activité spinale très élaborée.

La plasticité du système nerveux confirmée

Le deuxième exposé de Martin A. Schwab traitait de la stimulation des fibres nerveuses et de la formation de nouveaux circuits à la suite d’une lésion. Martin Schwab est professeur spécialiste du cerveau et co-directeur du « Brain Research Institute at the University of Zurich » depuis 1985. Il est aussi professeur de Neurosciences au ETH Zurich depuis 1997. Il travaille surtout sur la repousse des neurones dans le système nerveux en démontrant que la croissance neuronale n’est possible que grâce à la présence de molécules appropriées facilitant ce développement alors que d’autres molécules peuvent en limiter l’action. Il étudie en particulier une protéine membranaire de la famille « Nogo » qui empêche la croissance des nerfs. Elle a été clonée et des anticorps ont été réalisés. Il a pu caractériser un anticorps qui bloque cette protéine. Des études « in vivo » ont été pratiquées pour mieux comprendre leur fonctionnement et la formation des synapses. Il a été aussi un des premiers à décrire le comportement d’axones non lésés et la formation de nouveaux circuits. De telles expériences confirment la plasticité du système nerveux et les possibilités réelles de récupération après une lésion. Ces travaux fondamentaux vont avoir des applications cliniques très rapidement.

Le point sur les travaux de recherche fondamentale sur le fonctionnement spinal

Les derniers résultats obtenus sur la moelle épinière, dans les domaines de la douleur, la spasticité ou encore d’autres mécanismes plus en amont, ont été présentés par les intervenants suivants :

Patrick Delmas a abordé la question des douleurs chroniques et des différentes neuropathies. Il a montré la multiplicité et la complexité des remaniements périphériques et centraux intervenants dans le déterminisme de ces douleurs. Il est apparu qu’un canal sodique atypique, le canal Nav1.9 est sélectif des nocicepteurs. Il a caractérisé son implication en utilisant différents modèles animaux présentant des douleurs dont l’étiologie et les symptômes sont proches de ceux observés dans les pathologies humaines. Ce canal qui constitue une nouvelle cible thérapeutique dans certaines douleurs chroniques devrait permettre de développer de nouveaux antalgiques plus ciblés.

Jean-René Cazalets a résumé les mécanismes d’organisation dans la moelle, des réseaux générateurs locomoteurs de la locomotion animale ainsi que les possibilités connues chez l’homme. Il s’intéresse particulièrement à la musculature humaine du tronc et à son importance dans la régulation posturale. Cette régulation dynamique repose sur sa structure hautement articulée avec un thorax mobile qui permet l’ajustement du bassin et des épaules afin de maintenir une grande stabilité même durant la locomotion.

Laurent Vinay a décrit chez des rats spinaux les mécanismes qui déclenchent la spasticité, phénomène qui résulte de modifications profondes de la transmission synaptique inhibitrice au sein des réseaux sous-lésionels et des propriétés électriques des neurones. Le transporteur des ions chlorures KCC2 conduit à une bascule des actions des inhibiteurs GABA/Glycine vers l’excitation. Ces mécanismes contribuent aussi aux douleurs neuropathiques dues à un déséquilibre entre les vois inhibitrices et excitatrices. Le but du projet est de mieux comprendre la médication actuelle pour trouver une meilleure utilisation en accélérant le passage des modèles animaux aux patients.

Florence Bareyre a analysé le faisceau pyramidal, élément essentiel dans les mécanismes de commande volontaire. Elle a expliqué que lorsque ce faisceau est interrompu, les fibres vont se réarranger et former des contacts nouveaux récupérateurs au niveau de la lésion. Il se forme un détour axonal par lequel l’information neuronale va se propager. Les fibres cortico-spinales vont se réarranger et étendre des collatérales dans la moelle spinale cervicale. Ainsi atteindront-elles des inter-neurones avec lesquels elles feront contacts ; ils vont à leur tour former des connexions avec les motoneurones lombaires et ainsi envahir l’ensemble spinal.

Denis Vivien a montré l’influence de l’activateur tissulaire plasminogène dans le contrôle de la récupération fonctionnelle. On sait qu’au moment d’une lésion médullaire, il se forme rapidement une cicatrice gliale qui va empêcher un accroissement de la lésion mais qui parallèlement va limiter, par la présence massive d’astrocytes, une récupération fonctionnelle future. L’activateur tissulaire plasminogène est un inhibiteur de la matrice extracellulaire. Des rates traitées avec du plasminogène voient diminuer la réactivité astrocytaire et améliorer la repousse neuritique.

Michel Hamon a proposé une véritable revue de questions résumant le rôle des récepteurs 5HT au niveau des atteintes spinales et a montré la difficulté d’analyse de cette substance ubiquitaire. La lésion de la moelle épinière entraîne une dégénérescence des fibres sous-lésionnelles distales et les remaniements plastiques qui surviennent dans la zone proximale peuvent conduire à un accroissement de la densité des fibres sérotoninergiques au dessus de la lésion. Les découvertes récentes sur les différents sous-types a été présentée dans toute sa complexité. Il est cependant apparu que certains d’entre eux pourront être utilisés pour soulager les patients para ou tétraplégiques.

Le point sur les travaux de recherche clinique sur les lésions spinales

Pierre-François Pradat a abordé les possibilités d’utilisation des techniques d’imagerie (IRM) dans les cas de lésion spinale. Il est évident que le faible diamètre de la moelle épinière et les mouvements physiologiques inhérents, comme les battements cardiaques ou la respiration, rendent extrêmement difficile une telles exploration. Toutefois des développements méthodologiques récents dans les méthodes d’acquisition et de traitement des données ont permis de surmonter une partie des difficultés. Il a été possible d’associer une approche IRM basée sur la diffusion, la méthode Hardi (High angular resolution diffusion-weighted imaging) à l’imagerie par transfert de magnétisation et à la mesure de l’atrophie médullaire. Cette double méthode a pu caractériser des atteintes spinales significatives.

Cédric Raoul travaille sur la maladie de Charcot, la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Il s’agit d’une dégénérescence inexpliquée des motoneurones de la moelle ce qui provoque inéluctablement une paralysie envahissante. Il apparaît aujourd’hui que l’environnement cellulaire du motoneurone contribue de façon puissante au processus dégénératif. Il est proposé de délivrer aux motoneurones et aux cellules environnantes une instruction thérapeutique pertinente à long terme. Grâce à la thérapie génique, on peut envisager pour cela d’utiliser des vecteurs viraux de type adéno-associés ou lentivirus qui pourraient ainsi permettre une amélioration du milieu spinal.

Bernard Vigué a focalisé son intervention sur toutes les contraintes nécessaires à appliquer juste après un accident et dans les heures qui suivent. Deux objectifs sont prioritaires, lutter contre les épisodes d’hypoxie et d’hypotension. La phase d’accueil est cruciale et justifie une mise en condition convenable et un diagnostic de débrouillage des lésions hémorragiques. Si le pronostic d’une lésion complète est préoccupant et dépend du niveau lésionnel, une atteinte incomplète a plus de chance de récupération. La distinction entre les deux nécessite une analyse méticuleuse de la situation clinique avec calcul du score ASIA et un toucher rectal obligatoire pour vérifier s’il existe une zone de préservation même partielle.

Christian Brunet a analysé au cours d’un accident fictif, toutes les conséquences possibles que peut subir biomécaniquement le corps humain. Comment évaluer les mécanismes des blessures et différencier ceux qui engagent le pronostic vital de ceux qui laissent des séquelles fonctionnelles plus ou moins importantes ? Dans son laboratoire, il a ainsi mis au point un « Homme virtuel » très sophistiqué et « biofidèle » qui permet d’approfondir la connaissance des mécanismes lésionnels conduisant à la notion de traumatologie virtuelle, qui permet d’explorer des configurations nouvelles d’accidents et d’accéder à des données difficilement mesurables par expérimentation. La mise en œuvre d’une modélisation ouvre la perspective d’une étude approfondie du traumatisme.

La rééducation : de nouvelles approches ?

Une table ronde sur « les nouveaux protocoles de rééducation pour limiter les séquelles des traumatismes médullaires » présidée par Brigitte Perrouin Verbe a clôturé la journée.

Le but des intervenants, Eric Verin, Agnès Roby Brami, Thierry Albert et Jacques Kerdraon a été de montrer qu’il était nécessaire d’expliquer la prise en charge des traumatisés. Le but princeps est de prévenir les complications, de développer les capacités fonctionnelles restantes en fonction du niveau de l’atteinte et surtout d’assurer aux blessés une réinsertion satisfaisante dans la société avec un suivi systématique tout au long de leurs vies. Tout ceci suppose des unités spécifiques, véritables pivots et chef d’orchestre de cette prise en charge qui doit être multidisciplinaire.

Vers une journée d’informations ouverte à tous

Une assistance nombreuse, près de 100 personnes, médecins, chercheurs et spécialistes a suivi et participé activement à l’ensemble des présentations et des débats qui ont suivi. Il est apparu à l‘écoute des exposés, que la recherche sur le fonctionnement de la moelle épinière progresse activement et que les soins réalisés après une lésion incomplète permettent de nouvelles stratégies d’amélioration beaucoup plus efficaces. Au niveau d’une section spinale complète, si on est encore bien démunis, quelques pistes paraissent envisageables.

 


 

Martin E. Schwab est professeur et directeur du « Brain Research Institute » à l’Université de Zurich (depuis 1985) et professeur de Neurosciences à l’ETH Zurich (depuis 1997). Il a fondé le « Neuroscience Center Zurich » (ZNZ) et dirige le « National Center of Competence in Research » (NCCR) “Neural Plasticity and Repair”. Il est titulaire d’un ERC Advanced Grant. L’ expertise de Martin Schwab se situe dans le domaine de la biologie du développement et l’étude des mécanismes de réparation du cerveau et de la moelle épinière. On lui doit le concept d’inhibiteur de croissance des neurites et de ce fait l’exploration d’une nouvelle voie thérapeutique des lésions du système nerveux central. En effet, il y une trentaine d’années il a découvert dans la myéline du système nerveux central une famille de protéines « Nogo », conservées chez les mammifères, qui empêche la croissance des nerfs. Dans le cadre d’un long travail méticuleux, Martin Schwab a caractérisé un anticorps qui bloque cette protéine. L’action de l’anticorps contre la protéine « Nogo » a tout d’abord été testée sur des rats puis sur des singes avant que de démarrer des essais cliniques. En parallèle, il a poursuivi des études pour comprendre le mécanisme d’action des inhibiteurs et leur expression. Il a aussi été l’un des premiers à décrire le comportement d’axones non lésés et la formation de nouveaux circuits, en d’autres termes de décrire un aspect de la plasticité du système nerveux central. De plus, il se pose une question fondamentale : pourquoi des inhibiteurs sont ils apparus au cours de l’évolution du système nerveux ? La carrière et les travaux de Martin Schwab sont tout à la fois précurseurs mais aussi exemplaires en termes de transfert de résultats fondamentaux vers la clinique.

 

Après des études en STAPS et une thèse à l’Université de Bourgogne sur l’organisation neurale et le contrôle de la marche, Grégoire Courtine a travaillé avec Reg Edgerton à Los Angeles où il est récompensé par le prix du meilleur chercheur de l’université UCLA. En 2008, il établit son propre laboratoire à l’université de Zurich. Récemment, il a déménagé son laboratoire à L’EPFL à Lausanne où il est professeur. Grâce à la mobilisation de compétences multidisciplinaires il recherche de nouvelles approches pour restaurer les fonctions après un traumatisme de la moelle épinière. Ses récents travaux, qui ont attiré l’attention de la communauté internationale, révèlent que la combinaison d’une stimulation chimique, puis électrique, et un entraînement physique soutenu, la moelle épinière du rat peut se « réparer » et recommencer à contrôler le mouvement des pattes. Ces résultats constituent un espoir pour toutes les victimes de paralysie.

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