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L’activateur tissulaire du plasminogène, une nouvelle cible thérapeutique des traumatismes de la moelle épinière ?Les traumatismes médullaires (TM) représentent un enjeu important tant sur le plan humain, social que économique. En France, environ 35 000 personnes souffrent d’une lésion médullaire d’origine traumatique avec une incidence de 1000 nouveaux cas par an. A des fins thérapeutiques, la recherche concentre ses efforts sur la compréhension des processus moléculaires et cellulaires mis en jeu suite à une lésion médullaire. Trois grandes phases consécutives à une lésion médullaire sont couramment décrites au cours desquelles surviennent des événements délétères caractéristiques : phase aiguë (hémorragie, ischémie, nécrose), phase subaiguë (inflammation) et phase chronique (cicatrice gliale, dégénérescence wallérienne). Alors que la lésion primaire reste inéluctable, les lésions secondaires constituent des cibles potentielles d’intervention. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est principalement décrit pour son rôle vasculaire d’activation du plasminogène en plasmine, enzyme fibrinolytique active. Néanmoins, depuis sa mise en évidence dans les neurones, nous savons que cette sérine protéase exerce également de nombreux rôles en conditions physiologiques (apprentissage/mémoire) ou pathologiques (mort neuronale) dans le système nerveux central. Lors des TM, la fonction du tPA a été trop rarement étudiée et reste sujet à controverse. Nos connaissances acquises sur cette protéase exceptionnelle dans le cadre de l’ischémie cérébrale et nos compétences en biologie moléculaire et cellulaire sont autant d’atouts pour étudier et déterminer le rôle et l’intérêt du tPA dans la récupération médullaire post-traumatique. Suite à un TM, les astrocytes réactifs participent à la mise en place de la cicatrice gliale qui crée un environnement délétère pour la régénération axonale, de par la synthèse et la libération de chondroitine sulfate protéoglycanes (CSPGs). Notre étude a montré que dans un modèle de TM par compression chez le rat, les astrocytes sont également capables de synthétiser et de libérer abondamment PAI-1 (inhibiteur principal du tPA) dans la matrice extracellulaire. L’injection intrathécale de tPA permet de diminuer le volume de la cicatrice gliale et d’améliorer de façon conséquente la récupération fonctionnelle des animaux. De façon complémentaire et cohérente, le traitement de cultures mixtes de neurones et d’astrocytes par le tPA permet de diminuer la réactivité gliale et d’améliorer la pousse neuritique. Ainsi, notre projet consiste à décrire précisément, in vitro et in vivo lors des phases aiguë et chronique, les mécanismes moléculaires par lesquels le tPA induit une diminution de la cicatrice gliale et favorise la régénération axonale. Nos résultats préliminaires montrent, in vitro sur des cultures mixtes de neurones et d’astrocytes, que le tPA régule une protéase X capable de dégrader les CSPGs, molécules inhibitrices de la régénération axonale libérées par les astrocytes. Les mécanismes de régulation de cette protéase par le tPA ainsi que ses mécanismes d’action propres n’ont pas été décrits jusqu’alors dans le cadre des lésions médullaires, et présentent, au vu de la littérature et de nos résultats préliminaires, des sources potentielles d’intervention innovantes pour promouvoir la régénération axonale et la récupération fonctionnelle sous-jacente.Cliniquement, l’administration de tPA chez des patients atteints de TM présenterait ainsi le bénéfice d’associer les avantages d’une stratégie de neuroprotection (diminution de la cicatrice et de la réactivité gliale) à ceux d’une stratégie de neurorégénération, tout en limitant le temps d’intervention et la prise de risque grâce à une approche intrathécale. A terme, ce projet apportera une meilleure connaissance des mécanismes lésionnels ainsi que des orientations et des outils thérapeutiques concrets et innovants ciblant le tPA lors des traumatismes médullaires.
