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Acorda Therapeutics - Chondroitinase / AC105
TDelrieu:
--- Citer ---Nouvel espoir pour les lésions spinales
14 Févr. 2008
Des scientifiques sont sur le point de faire une percée importante dans la réparation des lésions du cordon médullaire.
Une fondation nationale, Action Medical Research, a indiqué que le travail au Cambridge University Centre for Brain Repair pourrait apporter un nouvel espoir aux gens paralysés suite à une fracture des vertèbres du dos et du cou.
Au Royaume-Uni, il y a plus de 40.000 personnes avec des lésions spinales, qui peuvent prendre la forme d’une perte de sensations jusqu’à une paralysie complète.
Le problème pour les neurologues est que le corps ne peut pas réparer tout seul les lésions au cerveau ou au cordon médullaire.
Bien que les nerfs puissent régénérer, ils sont bloqués par le tissu de cicatrice à l'emplacement des lésions spinales.
L'équipe du professeur James Fawcett basée à Cambridge pense qu'elle est près d'un traitement clinique qui pourrait permettre aux fibres nerveuses de régénérer dans le cordon médullaire et d’aider les fibres nerveuses restantes à fonctionner plus efficacement.
L'équipe a constaté qu'une enzyme bactérienne nommée chondroitinase peut digérer des molécules dans le tissu de cicatrice pour permettre la repousse de quelques fibres nerveuses.
Elle favorise également la plasticité nerveuse, ce qui signifie que toutes fibres nerveuses intactes restantes ont une plus grande probabilité d'établir de nouvelles connexions pour ponter le secteur de la lésion.
Le professeur Fawcett a dit : "Il est rare de trouver un cordon médullaire complètement sectionné. Généralement, il reste quelques fibres nerveuses intactes.
"Des essais cliniques n’ont pourtant pas encore commencé, mais le traitement est en cours de développement pré-clinique par Acorda Therapeutics, une compagnie de biotechnologie à New York."
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New hope on spinal injury
FEB 14 2008
SCIENTISTS are on the brink of a major potential breakthrough in the repair of spinal cord injuries.
Action Medical Research, a national charity, has said that the work at the Cambridge University Centre for Brain Repair may bring new hope to people paralysed as a result of broken backs and necks.
In the UK there are more than 40,000 people with spinal injuries, which can take the form of anything from loss of sensation to full paralysis.
The problem facing neurologists has been that the body cannot repair damage to the brain or spinal cord.
Although nerves can regenerate, they are blocked by the scar tissue at the site of the spinal injury.
Professor James Fawcett's Cambridge-based team believes it is close to a clinical treatment that could allow nerve fibres to regenerate within the spinal cord and encourage remaining nerve fibres to work more effectively.
The team has found that a bacterial enzyme called chondroitinase can digest molecules within scar tissue to allow some nerve fibres to regrow.
It also promotes nerve plasticity, which means that any remaining undamaged nerve fibres have an increased likelihood of making new connections to bypass the area of damage.
Professor Fawcett said: "It is rare to find that a spinal cord is completely severed. Generally there are still some nerve fibres that are undamaged.
"Clinical trials have not yet been started, but the treatment is under pre-clinical development by Acorda Therapeutics, a biotechnology company in New York."
Source : http://www.liverpoolecho.co.uk/liverpool-news/local-news/2008/02/14/new-hope-on-spinal-injury-100252-20473616/
--- Fin de citation ---
TDelrieu:
--- Citer ---Experimental Neurology
8 Mai 2007
Comment le chondroitinase favorise-t-il le rétablissement fonctionnel dans le SNC blessé ?
Dámaso Crespo, Richard A. Asher, Rachel Lin, Kate E. Rhodes and James W. Fawcett
Cambridge University Centre for Brain Repair, Forvie Site, Robinson Way, Cambridge, CB2 2PY, UK
Résumé
Un certain nombre d'études récentes ont établi que l'enzyme bactérien chondroitinase ABC favorise le rétablissement fonctionnel dans le Système Nerveux Central (SNC) blessé. Cependant, la façon dont cela fonctionne est rarement abordée. Les effets de l'enzyme sont présumés être dus à la dégradation des chaînes inhibitrices de glycosaminoglycanes (GAG) chondroïtine sulfate. Ici nous passons en revue ce qui est connu au sujet de la composition, de la structure et de la distribution de la matrice extracellulaire dans le SNC, et comment cela change en réponse aux lésions. Nous récapitulons les données concernant la capacité du chondroitinase de favoriser le rétablissement fonctionnel, dans le contexte de la régénération axonale et de la réactivation de la plasticité. Nous présentons également des données préliminaires sur la persistance des effets de l'enzyme in vivo, et son activité de dégradation de l’acide hyaluronique dans des homogénats du SNC in vitro. Nous considérons alors avec précision comment l'enzyme pourrait influencer le rétablissement fonctionnel dans le SNC. La capacité de dégradation du chondroitinase est susceptible d'être plutôt le résultat d’une perturbation plus large de la matrice que la dégradation seule du chondroïtine sulfate.
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Experimental Neurology
8 May 2007
How does chondroitinase promote functional recovery in the damaged CNS?
Dámaso Crespo, Richard A. Asher, Rachel Lin, Kate E. Rhodes and James W. Fawcett
Cambridge University Centre for Brain Repair, Forvie Site, Robinson Way, Cambridge, CB2 2PY, UK
Abstract
A number of recent studies have established that the bacterial enzyme chondroitinase ABC promotes functional recovery in the injured CNS. The issue of how it works is rarely addressed, however. The effects of the enzyme are presumed to be due to the degradation of inhibitory chondroitin sulphate GAG chains. Here we review what is known about the composition, structure and distribution of the extracellular matrix in the CNS, and how it changes in response to injury. We summarize the data pertaining to the ability of chondroitinase to promote functional recovery, both in the context of axon regeneration and the reactivation of plasticity. We also present preliminary data on the persistence of the effects of the enzyme in vivo, and its hyaluronan-degrading activity in CNS homogenates in vitro. We then consider precisely how the enzyme might influence functional recovery in the CNS. The ability of chondroitinase to degrade hyaluronan is likely to result in greater matrix disruption than the degradation of chondroitin sulphate alone.
Source : http://www.sciencedirect.com/science?_ob=Article...
--- Fin de citation ---
TDelrieu:
--- Citer --- 31-01-2007
Le Chondroitinase ABC favorise la germination des systèmes spinaux intacts et blessés après des lésions du cordon médullaire
Les protéoglycanes chondroïtine-sulfate (CSPGs) sont des molécules inhibitrices de matrice extracellulaire qui sont sur-régulées après des lésions du SNC (système nerveux central). La dégradation des CSPGs en employant l'enzyme chondroitinase ABC (ChABC) peut favoriser le rétablissement fonctionnel après des lésions du cordon médullaire. Cependant, les mécanismes sous-tendants ce rétablissement ne sont pas bien établis. Ici nous avons étudié les effets du traitement du ChABC sur la plasticité dans le cordon médullaire. Nous avons trouvé une importante germination des projections descendantes blessées (corticospinales) et intactes (sérotonergiques) ainsi que des afférents primaires non endommagés après une lésion de la colonne cervicale dorsale et un traitement avec le ChABC. On a observé des fibres nerveuses en germination dans des endroits anormaux dans la matière blanche dégénérante à proximité des régions lésées où les CSPGs avaient été dégradés. Des fibres nerveuses corticospinales et sérotonergiques en germination ont été également observées dans la matière grise spinale dans et au-dessous du niveau de la lésion, indiquant une augmention de l'innervation dans les régions terminales des projections descendantes importantes pour la locomotion. Les animaux blessés médullaires traités avec une solution neutre (groupe témoin) n'ont montré aucune germination significative. Intéressant, un traitement avec le ChABC chez les animaux non lésés n'a induit aucune germination. Ainsi, la dénervation et la dégradation des CSPGs sont nécessaires pour favoriser la repousse dans le cordon médulaire. Nous avons également examiné les effets néfastes potentiels de la plasticité induite par le ChABC. Cependant, bien qu'on ait observé une germination afférente primaire après traitement avec le ChABC de lésions de la colonne dorsale lombaire, il n'y avait aucune augmentation des connexions des neurones nociceptifs ou de développement d'allodynie mécanique ou d’hyperalgésie thermique. Ainsi, la dégradation des CSPGs favorise une importante germination des projections spinales dans des zones dégénérantes et dénervées du cordon médullaire ; la germination compensatoire des systèmes descendants pourrait être un mécanisme fondamental sous-jacent le rétablissement fonctionnel.
A. W. Barritt, M. Davies, F. Marchand, R. Hartley, J. Grist, P. Yip, S. B. McMahon, et E. J. Bradbury
Neurorestoration Group, Wolfson Centre for Age Related Diseases, King’s College London, London SE1 1UL, United Kingdom
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2007-1-31
Chondroitinase ABC Promotes Sprouting of Intact and Injured Spinal Systems after Spinal Cord Injury
Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) are inhibitory extracellular matrix molecules that are upregulated after CNS injury. Degradation of CSPGs using the enzyme chondroitinase ABC (ChABC) can promote functional recovery after spinal cord injury. However, the mechanisms underlying this recovery are not clear. Here we investigated the effects of ChABC treatment on promoting plasticity within the spinal cord. We found robust sprouting of both injured (corticospinal) and intact (serotonergic) descending projections as well as uninjured primary afferents after a cervical dorsal column injury and ChABC treatment. Sprouting fibers were observed in aberrant locations in degenerating white matter proximal to the injury in regions where CSPGs had been degraded. Corticospinal and serotonergic sprouting fibers were also observed in spinal gray matter at and below the level of the lesion, indicating increased innervation in the terminal regions of descending projections important for locomotion. Spinal-injured animals treated with a vehicle solution showed no significant sprouting. Interestingly, ChABC treatment in uninjured animals did not induce sprouting in any system. Thus, both denervation and CSPG degradation were required to promote sprouting within the spinal cord.Wealso examined potential detrimental effects of ChABC-induced plasticity. However, although primary afferent sprouting was observed after lumbar dorsal column lesions andChABC treatment, there was no increased connectivity of nociceptive neurons or development of mechanical allodynia or thermal hyperalgesia. Thus, CSPG digestion promotes robust sprouting of spinal projections in degenerating and denervated areas of the spinal cord; compensatory sprouting of descending systems could be a key mechanism underlying functional recovery.
A. W. Barritt,* M. Davies,* F. Marchand, R. Hartley, J. Grist, P. Yip, S. B. McMahon, and E. J. Bradbury
Neurorestoration Group, Wolfson Centre for Age Related Diseases, King’s College London, London SE1 1UL, United Kingdom
Source : http://www.nrrfr.com/english_nr.asp?newsid=992&bt=Basic%20research
--- Fin de citation ---
fti:
J'ai corrigé en partie le texte car la traduction avait été faite par un logiciel, et j'ai ajouté la version originale en anglais... Thierry ;)
--- Citer ---Une Étude Préclinique faite par Acorda Therapeutics Montre l'Efficacité du Chondroitinase
Hawthorne, NY février 23, 2005 - Les résultats d'une étude preclinique de la thérapeutique d'Acorda ont montré que le chondroitinase était efficace en améliorant le rétablissement après des lésions du cordon médullaire. Cette avance a été rapportée aujourd'hui dans le Journal of Neurotrauma.
Dans l'étude, des rats ont été traités avec le chondroitinase ou un contrôle suite à des lésions du cordon médullaire, et évalués à plus de 10 semaines de rétablissement. Les animaux traités avec le chondroitinase ont montré des améliorations significatives dans la fonction motrice des membres et de la vessie comparés à ceux traités avec une enzyme (inefficace) de contrôle.
Le Chondroitinase ABCI a été employé pour traiter des rats avec une contusion, ou compression, du cordon médullaire. Puisque seulement un petit pourcentage des lésions humaines du cordon médullaire impliquent une section complète du cordon médullaire, le modèle de contusion imite le plus étroitement les lésions humaines typiques du cordon médullaire, et doit donc très probablement être prédictif de l'efficacité dans les êtres humains. Acorda travaille pour appliquer cette thérapie dans des essais cliniques humains.
Dr Ron Cohen, président d'Acorda, a indiqué, "c'est une avance importante vers le but d'introduire des thérapies en clinique pour le traitement des lésions du cordon médullaire. Les gens avec B.M vivent avec la perte significative de commandes de leurs fonctions corporelles, et une thérapie qui reconstituerait une certaine fonctionalité de la vessie, en plus d'améliorer la fonction motrice, contribuerait de manière significative à leur indépendance et à la qualité de la vie."
En utilisant l'échelle de marche de Basso-Beattie-Bresnahan (BBB), les rats avec des lésions graves ou modérés ont montré des améliorations dans le support de leur propre poids et des capacités de marche, comparé au groupe contrôle. Les animaux ont été également évalués pour leur capacité de vider leurs vessies au cours des 10 semaines post-lésions. Le groupe traité avec le chondroitinase a montré une efficacité améliorée à vider leur vessie, comme mesuré par les volumes résiduels d'urine.
L'auteur principal de l'article est Anthony Caggiano, M.D., Ph.D., directeur du développement Preclinical d'Acorda. Dr Caggiano a indiqué, "pour la première fois, le chondroitinase s'est avéré efficace en réparant le cordon médullaire dans un modèle de lésion par contusion, qui est le modèle le plus proche des lésions humaines. Nous avons été encouragés à voir des résultats positifs dans la fonction motrice et la commande de la vessie."
Au sujet Du Chondroitinase
Les chondroïtin-sulfate protéoglycanes (CSPGs) forment un composant de la cicatrice qui se développe à l'emplacement des lésions traumatiques du cordon médullaire. En tant qu'inhibiteurs efficaces à la croissance des axones, les CSPGs sont censés contribuer à l'échec de la régénération des axones du cordon médullaire pour former des raccordements fonctionnels post-lésion. Jerry Silver, Ph.D, à la “Case Western University“ et membre du comité consultatif scientifique d'Acorda (SAB), est un pionnier à avoir établi le rôle des CSPGs dans des lésions du Système Nerveux Central (SNC). Un groupe d'enzymes bactériennes nommé Chondroitinases décomposent les CSPGs. Chondroitinase ABCI est un membre de cette famille d'enzymes, et a été étudié intensivement dans des études in vitro et in vivo de lésions et de régénération du SNC. Elle a montré augmenter la régénération et la plasticité des raccordements neuraux et ainsi améliorer la fonction motrice et sensorielle dans un certain nombre de modèles animaux des lésions du système nerveux central.
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Preclinical Study by Acorda Therapeutics Shows Efficacy of Chondroitinase
Hawthorne, NY February 23, 2005 – Results of a preclinical study from Acorda Therapeutics showed chondroitinase was effective in improving recovery after spinal cord injury. This advance was reported today in the Journal of Neurotrauma.
In the study, rats were treated with either chondroitinase or a control following a spinal cord injury, and evaluated over 10 weeks of recovery. Animals treated with chondroitinase showed significant improvements in motor function of the limbs and bladder function compared to those treated with a control (ineffective) enzyme.
Chondroitinase ABCI was used to treat rats with a contusion, or crush, injury of the spinal cord. Since only a small percentage of human spinal cord injuries involve a complete severing of the spinal cord, the contusion model most closely mimics a typical human spinal cord injury, and is therefore most likely to be predictive of efficacy in human beings. Acorda is working to advance this therapy into human clinical trials.
Ron Cohen, M.D., Acorda's President and CEO stated, “This is an important advance toward the goal of bringing therapies into the clinic for the treatment of spinal cord injury. People with SCI live with significant loss of control of their bodily functions, and a therapy that would restore some bladder function in addition to improving motor function would contribute significantly to both their independence and quality of life.”
Using the Basso-Beattie-Bresnahan (BBB) walking scale, rats with severe or moderate injuries showed improvements in weight support and walking ability relative to the control group. The animals were also evaluated for their ability to empty their bladders over the 10 weeks following injury. The group treated with chondroitinase demonstrated improved efficiency in bladder emptying, as measured by decreased residual urine volumes.
The lead author on the paper is Anthony Caggiano, M.D., Ph.D., Director of Preclinical Development at Acorda Therapeutics. Dr. Caggiano stated, “For the first time, chondroitinase has been shown to be effective in repairing the spinal cord in a contusion injury model, which is the model most equivalent to a human injury. We were encouraged to see positive results in both motor function and bladder control.”
About Chondroitinase
Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) form a component of the scar matrix that develops at the site of a traumatic spinal cord injury. As potent inhibitors to the growth of axons, CSPGs are believed to contribute to the failure of spinal cord axons to regenerate and form functional connections after injury. Jerry Silver, Ph.D, of Case Western University and a member of Acorda's Scientific Advisory Board (SAB), is a pioneer in establishing the role of CSPGs in central nervous system injury. A group of bacterial enzymes called chondroitinases serve to break down CSPGs. Chondroitinase ABCI is a member of this enzyme family, and has been studied extensively in both in vitro and in vivo studies of CNS injury and regeneration. It has been shown to enhance regeneration and plasticity of neural connections and improve motor and sensory function in a number of animal models of central nervous system injury. Acorda has licensed technology related to chondroitinase based on the work of James Fawcett, Ph.D. (Cambridge University), also a member of Acorda's SAB, Stephen McMahon, Ph.D. and Elizabeth Bradbury, Ph.D. (King's College London) that is jointly owned by Cambridge and King's College.
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Source :
http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=194451&p=irol-newsArticle&ID=791884&highlight=
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TDelrieu:
Cette étude d'Acorda Therapeutics annonce que le Chondroitinase améliore la locomotion et la fonction vésicale après des lésions par contusion de la M.E chez les rats. :smiley:
--- Citer ---J Neurotrauma 22: 226-39.
Chondroitinase ABCI améliore la locomotion et la fonction vésicale après des lésion par contusion du cordon médullaire de rat.
Caggiano AO, Zimber MP, Ganguly A, Blight AR and Gruskin EA (2005).
Les « chondroïtine sulfate protéoglycanes » sont synthétisés et secrétés dans le cordon médullaire après les lésions. Ces protéoglycanes peuvent limiter la régénération et la plasticité, et limiter le rétablissement après les lésions. Il a été montré que le Chondroitinase, une enzyme bactérienne qui catalyse l'hydrolyse des chaînes de chondroïtine sur les protéoglycanes, améliore les fonctions motrices et sensorielles à la suite des lésions par section partielle du cordon médullaire.
Afin d’évaluer les effets du chondroitinase dans un modèle médicalement pertinent de lésions du cordon médullaire, 128 rats femelles ont subi une lésion par contusion grave, moyenne, ou légère au niveau vertébral D9/D10, et ont été traités pendant 2 semaines avec du Chondroitinase ABCI à 0.06 unité par dose, (…) via l'intermédiaire d'un cathéter intrathecal placé près de la lésion.
Le comportement moteur a été mesuré par un test de locomotion, et la fonction vésicale surveillée en mesurant les volumes résiduels quotidiens d'urine. Les animaux traités avec le Chondroitinase ont montré des améliorations significatives de l'activité locomotrice mesurées par le système de notation BBB après les LME graves et moyennes (respectivement : p < 0.05 et 0.01). On n'a observé aucune différence locomotrice significative dans le groupe avec lésions légères. Dans le groupe avec lésions moyennes, les volumes résiduels d'urine ont été réduits avec le traitement par Chondroitinase [ p < 0.05) et dans le groupe grave de lésions, pendant 6 semaines post-lésions [ NS).
Ces résultats démontrent que le Chondroitinase est efficace pour favoriser le rétablissement somatique et la motricité autonome suite à des lésions médicalement pertinentes du cordon médullaire par contusion, et est donc un candidat thérapeutique pour les lésions humaines du cordon médullaire.
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J Neurotrauma 22: 226-39.
Caggiano AO, Zimber MP, Ganguly A, Blight AR and Gruskin EA (2005).
Chondroitinase ABCI Improves Locomotion and Bladder Function following Contusion Injury of the Rat Spinal Cord.
Chondroitin sulfate proteoglycans are synthesized and deposited in the spinal cord following injury. These proteoglycans may restrict regeneration and plasticity and contribute to the limited recovery seen after an injury. Chondroitinase, a bacterial enzyme that catalyzes the hydrolysis of the chondroitin chains on proteoglycans, has been shown to improve motor and sensory function following partial transection lesions of the spinal cord. To assess the effects of chondroitinase in a clinically relevant model of spinal cord injury, 128 female Long-Evans rats received either a severe, moderate, or mild contusion injury at the vertebral level T9/T10 with a forceps model and were treated for 2 weeks with chondroitinase ABCI at 0.06 Units per dose, penicillinase, or vehicle control via an intrathecal catheter placed near the injury. Motor behavior was measured by open-field testing of locomotion and bladder function monitored by measuring daily residual urine volumes. Animals treated with chondroitinase showed significant improvements in open-field locomotor activity as measured by the Basso, Beattie and Bresnahan scoring system after both severe and moderate SCI (p < 0.05 and 0.01, respectively). No significant locomotor differences were observed in the mild injury group. In the moderate injury group, residual urine volumes were reduced with chondroitinase treatment by 2 weeks after injury [p < 0.05) and in the severe injury group, by 6 weeks after injury [NS). These results demonstrate that chondroitinase is effective at promoting both somatic and autonomic motor recovery following a clinically relevant contusion spinal cord injury and is a candidate as a therapeutic for human spinal cord injury.
Acorda Therapeutics, Inc., Hawthorne, New York.
--- Fin de citation ---
Acorda Therapeutics
15 Skyline Drive
Hawthorne, NY 10532
Phone: 914-347-4300
Fax: 914-347-4560
E-mail : info@acorda.com
Web site : www.acorda.com
Voir : www.acorda.com/pipeline_plasticity.asp
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