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J Neurochem. 22 janvier 2009. Le lithium augmente la différentiation neuronale des cellules neurales progénitrices in vitro et après la transplantation dans la corne ventrale avulsée de rats adultes par la sécrétion du BDNF.Su H, Zhang W, Guo J, Guo A, Yuan Q, Wu W.Department of Anatomy, Development and Growth, Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong SAR, Chine.RésuméCette étude a été réalisée pour élucider les mécanismes moléculaires par lesquels le lithium règle le développement des cellules neurales progénitrices issues de la moelle épinière (NPCs) in vitro et après transplantion in vivo. Nos résultats prouvent que le lithium à la concentration thérapeutique augmente de manière significative la prolifération et la différentiation neuronale des NPCs in vitro. Les analyses démontrent que le traitement du lithium augmente de manière significative l'expression et la production de BDNF (brain-derived neurotrophic factor) par les NPCs en culture. L'application d'un anticorps neutralisant le BDNF dans la culture mène à une réduction marquée de la neurogénèse des NPCs traitées avec du lithium. Cependant, elle ne montre aucun effet sur la prolifération des NPCs traitées avec du lithium. Ces résultats suggèrent que la voie du BDNF est probablement impliquée dans le rôle du lithium en induisant la neurogénèse mais pas la prolifération des NPCs. Cette étude fournit également la preuve que le lithium peut augmenter la génération neuronale et la production du BDNF des NPCs après la transplantation dans la corne ventrale des rats adultes avec une dégénération des motoneurones en raison de l'avulsion de la racine spinale. Cela accentue le potentiel thérapeutique du lithium dans des stratégies de remplacement cellulaire pour les lésions de la moelle épinière en raison de sa capacité à favoriser la différentiation neuronale et la production du BDNF des NPCs transplantées dans la moelle épinière lésée.=========================== :arrow: TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS ===========================J Neurochem. 2009 Jan 22. Lithium enhances the neuronal differentiation of neural progenitor cells in vitro and after transplantation into the avulsed ventral horn of adult rats through the secretion of brain-derived neurotrophic factor. Su H, Zhang W, Guo J, Guo A, Yuan Q, Wu W.Department of Anatomy, Development and Growth, Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong SAR, China.Abstract This study was undertaken to elucidate the molecular mechanisms by which lithium regulates the development of spinal cord-derived neural progenitor cells (NPCs) in vitro and after transplanted in vivo. Our results show that lithium at the therapeutic concentration significantly increases the proliferation and neuronal differentiation of NPCs in vitro. Specific ELISAs, western blotting, and quantitative real-time RT-PCR assays demonstrate that lithium treatment significantly elevates the expression and production of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) by NPCs in culture. Application of a BDNF neutralizing antibody in culture leads to a marked reduction in the neurogenesis of lithium-treated NPCs to the control level. However, it shows no effects on the proliferation of lithium-treated NPCs. These findings suggest that the BDNF pathway is possibly involved in the supportive role of lithium in inducing NPC neurogenesis but not proliferation. This study also provides evidence that lithium is able to elevate the neuronal generation and BDNF production of NPCs after transplantation into the adult rat ventral horn with motoneuron degeneration because of spinal root avulsion, which highlights the therapeutic potential of lithium in cell replacement strategies for spinal cord injury because of its ability to promote neuronal differentiation and BDNF production of grafted NPCs in the injured spinal cord.Source : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed...
J Neurosci. 2008 Sept 3;28(36):8914-28.L'inactivation du GSK-3 (glycogen synthase kinase-3) favorise la croissance et le rétablissement axonal dans le SNC.Dill J, Wang H, Zhou F, Li S.Department of Neurology and Neuroscience Graduate Program, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-8813, USA.La régénération axonale est minimale après les lésions du système nerveux central (SNC) chez les mammifères adultes et les traitements médicaux pour récupérer les déficits neurologiques provoqués par la déconnexion des axones sont extrêmement limités. L'échec de la repousse axonale est principalement attribué à un environnement non permissif et à une capacité de croissance intrinsèque réduite. Dans cet article, nous avons étudié le rôle de l'inactivation du glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) sur la croissance des neurites et des axones à partir des neurones adultes par l'intermédiaire d’approches in vitro et in vivo combinées. Nous avons constaté que les principaux substrats inhibants le SNC incluant le chondroitin sulfate protéoglycane pouvaient inactiver la protéine kinase B (Akt) et activer les signaux du GSK-3beta dans les neurones. L'inactivation du GSK-3 avec des inhibiteurs pharmacologiques augmente la croissance neuritique des neurones ganglionaires de racine dorsale issus de souris adultes ou des neurones cérébelleux de rongeurs postnatals cultivés. L'application des inhibiteurs du GSK-3 stimule la formation d'axones et l'élongation des neurones matures selon la présence ou l'absence des substrats inhibiteurs. L'application systémique de lithium inhibiteur du GSK-3 chez les rats avec des lésions spinales supprime l'activité de cette kinase autour de la lésion. Les traitements avec des inhibiteurs du GSK-3 comprenant une dose clinique de lithium chez les rats avec des lésions dorsales par transection ou par contusion de la moelle épinière induisent une repousse descendante significative des axones corticospinaux et sérotonergiques dans la moelle épinière caudale et favorisent le rétablissement fonctionnel locomoteur. Nos études suggèrent que le signal GSK-3 est une cible thérapeutique importante pour favoriser le rétablissement fonctionnel suite aux lésions du SNC adulte et que l'administration d’inhibiteurs du GSK-3 peut faciliter le développement d'un traitement efficace sur les lésions de la matière blanche incluant l'utilisation du lithium chez l'homme dans le trauma de la moelle épinière.=========================== :arrow: TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS ===========================J Neurosci. 2008 Sep 3;28(36):8914-28.Inactivation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS.Dill J, Wang H, Zhou F, Li S.Department of Neurology and Neuroscience Graduate Program, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-8813, USA.Axonal regeneration is minimal after CNS injuries in adult mammals and medical treatments to recover neurological deficits caused by axon disconnection are extremely limited. The failure of axonal elongation is principally attributed to the nonpermissive environment and reduced intrinsic growth capacity. In this report, we studied the role of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inactivation on neurite and axon growth from adult neurons via combined in vitro and in vivo approaches. We found that the major CNS inhibiting substrates including chondroitin sulfate proteoglycans could inactivate protein kinase B (Akt) and activate GSK-3beta signals in neurons. GSK-3 inactivation with pharmacologic inhibitors enhances neurite outgrowth of dorsal root ganglion neurons derived from adult mice or cerebellar granule neurons from postnatal rodents cultured on CNS inhibitors. Application of GSK-3 inhibitors stimulates axon formation and elongation of mature neurons whether in presence or absence of inhibitory substrates. Systemic application of the GSK-3 inhibitor lithium to spinal cord-lesioned rats suppresses the activity of this kinase around lesion. Treatments with GSK-3 inhibitors including a clinical dose of lithium to rats with thoracic spinal cord transection or contusion injuries induce significant descending corticospinal and serotonergic axon sprouting in caudal spinal cord and promote locomotor functional recovery. Our studies suggest that GSK-3 signal is an important therapeutic target for promoting functional recovery of adult CNS injuries and that administration of GSK-3 inhibitors may facilitate the development of an effective treatment to white matter injuries including spinal cord trauma given the wide use of lithium in humans.Source : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18768685?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
Experimental neurology. 2007 Aug;206(2):296-307.Le lithium augmente la prolifération et la différentiation neuronale des cellules neurales progénitrices in vitro et après la transplantation dans le cordon médullaire de rat adulte.Su H, TH De Chu, Wu W.Department of Anatomy, Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong SAR, Chine.La transplantation des cellules neurales progénitrices (NPCs) a un grand potentiel pour le traitement des lésions du cordon médullaire. La survie et la différentiation des NPCs transplantées dans la moelle épinière sont les principaux facteurs contribuant au succès de la thérapie. Dans cette étude, nous avons étudié les effets du lithium, un médicament antidépresseur largement utilisé, sur la survie, la prolifération et la différentiation des NPCs en culture et après la transplantation dans le cordon médullaire. Nos résultats prouvent que des doses médicalement appropriées de lithium augmentent la prolifération des NPCs greffées à 2 semaines post-greffe et la génération neuronale par les NPCs à 2 semaines et à 4 semaines post-greffe. Cependant, le lithium n’induit pas une différentiation préférentielle des NPCs en astrocytes ou oligodendrocytes in vitro et après la transplantation. Nos résultats prouvent également qu’un traitement continu avec le lithium (jusqu'à 4 semaines) réduit l'activation de la microglie et des macrophages, indiquant que le traitement du lithium peut moduler la réaction immunitaire du receveur. Les résultats de cette étude fournissent la preuve que le lithium peut avoir un potentiel thérapeutique dans des stratégies de remplacement cellulaire pour les lésions du système nerveux central dû à sa capacité de favoriser la prolifération et la génération neuronale des NPCs greffées et de réduire la réaction immunitaire du receveur.=========================== :arrow: TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS ===========================Experimental neurology. 2007 Aug;206(2):296-307.Lithium enhances proliferation and neuronal differentiation of neural progenitor cells in vitro and after transplantation into the adult rat spinal cord.Su H, Chu TH, Wu W.Department of Anatomy, Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong SAR, China.Transplantation of neural progenitor cells (NPCs) holds great potential for the treatment of spinal cord injuries. The survival and differential fates of transplanted NPCs in the cord are key factors contributing to the success of the therapy. In this study, we investigate the effects of lithium, a widely used antidepressant drug, on the survival, proliferation and differentiation of spinal cord-derived NPCs in cultures and after transplantation into the spinal cord. Our results show that clinically relevant doses of lithium increase the proliferation of grafted NPCs at 2 weeks post-grafting and neuronal generation by grafted NPCs at 2 weeks and 4 weeks post-grafting. However, lithium does not cause preferential differentiation of NPCs into astrocytes or oligodendrocytes both in vitro and after transplantation. Our results also show that chronic treatment with lithium (up to 4 weeks) reduces microglia and macrophage activation, indicating that lithium treatment can affect the host immune response. The results of the present study provide evidence that lithium may have therapeutic potential in cell replacement strategies for CNS injury due to its ability to promote proliferation and neuronal generation of grafted NPCs and reduce the host immune reaction.Source : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed...
The Standard Newspapers (Chine)Essai humain avec des médicaments pour le cordon médulaire18 Septembre 2004Des médecins à Hong-Kong vont commencer des essais humains avec un nouveau cocktail de médicaments pour les lésions de la moëlle épinière (LME), après des essais prometteurs sur les animaux. Le chef du service d'anatomie de Hong-Kong University (HKU), So Kwok-fai, a dit que les animaux traités avec une combinaison particulière de drogues ont regagné, en moyenne, 42 pour cent de leur mobilité. (cf. Clorure de lithium/chondroitinase)La prochaine étape, dit-il, est d'examiner le médicament sur des humains. ''Dans le passé, nous avions l'habitude de considérer que les lésions de la moëlle épinière étaient irréversibles'', a indiqué le professeur Keith Luk du département d'orthopédie et de traumatologie.''Mais les études de ces dernières années ont prouvé que le cordon médullaire blessé peut régénérer, et même que quelques fonctions corporelles peuvent être rétablies.''La plupart des LME sont provoqués par des lésions traumatiques tels que des accidents de la circulation ou des accidents sportifs. D'autres causes incluent les tumeurs ou les maladies inflammatoires ou dégénératives. Les lésions au cordon médullaire inférieur peuvent causer une paraplégie tandis que les lésions au niveau supérieur peuvent causer une quadriplégie - immobilisation complète du patient. Les chercheurs examinent une gamme de thérapies pour inverser les lésions spinales, et certains de ces derniers ont atteint l'étape d'essai humain. Plusieurs traitements se concentrent sur le but de favoriser la croissance des cellules et arrêter la mort cellulaire. Quelques traitements comportent l'utilisation de cellules souches embryonnaires. Comme la Chine peut proposer des facilités légales et un approvisionnement relativement abondant en cellules, la mise en oeuvre d'essais cliniques sur le continent fournira des périodes d'essais plus courtes et des résultats plus rapides. Luk a indiqué qu’auparavent les essais cliniques sur un seul cas pouvaient prendre 20-30 ans pour s’accomplir. Avec l'aide de la Chine, la période d'essai pourrait être réduite à moins de 10 ans. Le professeur Wise Young, spécialiste de biologie cellulaire et de neurologie à l'Université Rutgers, aux Etats-Unis, dit que le coût pour s'occuper des patients avec une LME était $10 milliards par an pour les USA. ''Économiquement, ce traitement est l'un des meilleurs investissements'' dit-il. ''La réalisation de ces projets (régénération du cordon médullaire et restauration des fonctions corporelles des patients avec LME) serait plus grand qu'aller sur la lune ou sur Mars, et la Chine peut prendre un role de leader.'' Un réseau LME de Chine a été établi pour effectuer des essais cliniques dans six villes : Beijing (Pékin), Chengzhou, Guangzhou, Changhaï, Xian et Hong-Kong. Le Professeur Huang Hongyun, de l'hôpital Chaoyang de Beijing, qui a traité environ 500 patients LME avec diverses thérapies au cours des trois dernières années, dit que presque tous ont noté une certaine amélioration. ''Certains peuvent même marcher à nouveau'', dit-il. Environ 10.000 patients avec LME sur le continent chinois et 400 à Hong-Kong sont traités chaque année. Le ministère de la Santé évalue à 452 patients présentant des lésions nerveuses et du cordon médullaire en 2000. Tous les patients avec LME sont éligibles pour participer à l'essai clinique, qui vise 6.000 patients annuellement. Un fond HKU-LME est créé, avec un financement de départ d’environ $2 million, et l’objectif de mobiliser $1 milliard sur dix ans. Christine Leung, une patiente tétraplégique, a perdu toute sentation du cou vers le bas après un accident de voiture, il y a 15 ans. Leung admet qu'elle a déjà pensé à l'euthanasie, mais elle est heureuse d’avoir décidé de se battre pour vivre. ''La première chose que je me souviens après l'accident, était que je me trouvais sur un lit d'hôpital et que je ne pouvais plus ressentir mon corps. À la différence d'autres patients, qui ont récupéré et ont été libérés de l'hôpital, j'ai su que je pourrais jamais être comme eux. Je ne pourrais rien faire à part être alongé dans le lit. ''Mais c’était il y a 15 ans. La science a avancé aujourd'hui, et des docteurs travaillent dur afin de donner à des patients avec une LME, comme moi, l'espoir de rester vivant'', dit Leung. Patricia Morton, Directeur de planification et de développement du « Spinal cord injury project » à l'Université Rutgers, dont le fils ne peut pas bouger et vit avec un respirateur depuis un accident de bicyclette, dit que personne n’est à l'abri d’une LME. =========================== :arrow: TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS ===========================The Standard NewspapersHuman trial for spinal drugs Matthew Lee18 September 2004 Doctors in Hong Kong will start human trials on a new cocktail of drugs for spinal cord injuries (SCI), after tests on animals showed some promise. The Hong Kong University anatomy department head So Kwok-fai said animals treated with a particular combination of drugs regained, on average, 42 per cent of their mobility.The next step, he said, was to test the medication on humans.``In the past, we used to think that spinal cord injuries were irreversible,'' Department of Orthopaedics and Traumatology professor Keith Luk said.``But studies in the past few years have shown that the injured spinal cord can regenerate, and that even some bodily functions can be restored.''Most SCI are caused by traumatic injuries such as traffic accidents or sporting injuries. Other causes include tumours or inflammatory or degenerative diseases. Injuries to the lower spinal cord could cause paraplegia while injuries to the upper level could cause quadriplegia - completely immobilising a patient.Researchers are looking at a range of therapies to reverse spinal injuries, and some of these have reached the human-testing stage. Many of the treatments focus on promoting cell growth and stopping cell death. Some treatments involve the use of embryonic stem cells. As China can provide the legal convenience and relatively abundant supply of the cells, carrying out clinical testing on the mainland will provide shorter testing periods and faster results.Luk said that in the past clinical tests on one case alone might take 20-30 years to complete. With China's help, the test period could be shortened to less than 10 years.United States-based Rutgers University cell biology and neuroscience professor Wise Young said the cost of caring for SCI patients was US$10 billion (HK$78 billion) a year for the US. ``Economically, this treatment is one of the best investments,'' Young said. ``This achievement [regeneration of spinal cord and restoration of bodily functions in SCI patients] would be greater than going to the moon or to Mars, and China can take the leadership role.''A China SCI Network has been established to carry out clinical trials in six cities - Beijing, Chengzhou, Guangzhou, Shanghai, Xian and Hong Kong.Professor Huang Hongyun of Beijing Chao Yang Hospital, which has been treating about 500 SCI patients with various therapies over the past three years, said almost all had recorded some improvement.``Some can even walk again,'' he said.About 10,000 SCI patients in the mainland and 400 in Hong Kong are treated every year. The Department of Health's figure shows there were 452 patients with nerve and spinal cord injuries in 2000.All SCI patients are eligible to participate in the clinical trial, which is targeting 6,000 patients annually. A HKU-SCI Fund is being set up, with start-up funding of about HK$15 million and a 10-year fund-raising target of HK$7.8 billion.Quadriplegic patient Christine Leung lost all feeling from the neck down after a car accident 15 years ago. Leung admitted that she once thought about euthanasia but is glad that she decided to fight to live.``The first thing I recalled after the accident was that I was lying on the hospital bed and I couldn't feel my body. Unlike other patients, who recovered and were released from hospital, I knew I could never be like them. I could do nothing but lie in bed.``But that's 15 years ago. Science has advanced today and doctors' hard work has given SCI patients like me hope to stay alive,'' Leung said.Planning and development director of the spinal cord injury project of the Rutgers University, Patricia Morton, whose son cannot move and uses a ventilator to breathe after a bicycle accident, said no one was safe from SCI.Source : http://www.thestandard.com.hk/news_detail_frame.cfm?articleid=50871&intcatid=42
Dr Wise Young17-09-04Le traitement que le Dr Kwok-fai So (chef de service d'anatomie de l'Université de Hong-Kong) et ses collègues ont rapporté est très intéressant. Ils ont constaté que la combinaison de lithium (un traitement généralement utilisé pour les psychoses maniaco-dépressive), le chondroitinase, et la transplantation de cellules sont synergiques en augmentant la quantité de régénération et le rétablissement comportemental. C'est très intéressant, important, et peut être très probablement testable rapidement dans des essais cliniques.
J Neurotrauma. 2004 Jul;21(7):932-43. Le chlorure de lithium renforce l'effet d’amorce de régénération du Chondroitinase ABC sur les neurones rubro-spinaux* après lésion du cordon médullaire. Yick LW, So KF, Cheung PT, Wu WT.Departments of Anatomy and Paediatrics and Adolescent Medicine, Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong.Après une lésion du cordon médullaire, l’action enzymatique sur le chondroïtin-sulfate protéoglycane favorise la régénération axonale des neurones du système nerveux central à travers la cicatrice de la lésion. Nous avons examiné si le chondroïtinase ABC (ChABC) favorise la régénération axonale des neurones de la région rubro-spinale (RST) après des lésions au cordon médullaire. L'effet d'un inhibiteur de GSK-3beta, le chlorure de lithium (LiCl), sur la régénération des neurones de la RST axotomisés a été également évalué. Des rats adultes ont subi une hémisection unilatérale au niveau du septième segment cervical du cordon médullaire (C7). Pendant quatre semaines, après différents traitements, la régénération des axones de la RST à travers la cicatrice de la lésion a été examinée par l'injection de « Fluoro-Gold » au segment spinal T2, et le rétablissement locomoteur a été étudié par un essai d'utilisation du membre antérieur. Les axones blessés de la RST n'ont pas régénéré spontanément après les lésions du cordon médullaire, et l'injection intrapéritonéale du LiCl seul n'a pas favorisé la régénération des axones de la RST. L'administration de ChABC à l'emplacement de la lésion a augmenté la régénération des axones de la RST de 20%. Le traitement combiné du LiCl et du ChABC a augmenté de manière significative la régénération des axones de la RST à 42%. Les animaux recevant le traitement combiné ont utilisé les membres antérieurs ensemble plus souvent que les animaux qui ont reçu le placebo ou le traitement simple. Des analyses immuno-histochimiques ont indiqué que le LiCl induit l'expression du GSK-3beta inactif ainsi que l’augmentation de la régulation du Bcl-2 dans les neurones blessés de la RST. Ces résultats indiquent que, in vivo, le LiCl inhibe le GSK-3beta et renforce la fonction d’amorce de régénération du ChABC par un mécanisme de dépendance au Bcl-2. L'utilisation combinée du LiCl avec le ChABC pourrait être un nouveau traitement pour les lésions du cordon médullaire.*Faisceau nerveux reliant le noyau des pédoncules cérébelleux à la moelle=========================== :arrow: TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS ===========================J Neurotrauma. 2004 Jul;21(7):932-43. Lithium Chloride Reinforces the Regeneration-Promoting Effect of Chondroitinase ABC on Rubrospinal Neurons after Spinal Cord Injury.Yick LW, So KF, Cheung PT, Wu WT.Departments of Anatomy and Paediatrics and Adolescent Medicine, Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong.After spinal cord injury, enzymatic digestion of chondroitin sulfate proteoglycans promotes axonal regeneration of central nervous system neurons across the lesion scar. We examined whether chondroitinase ABC (ChABC) promotes the axonal regeneration of rubrospinal tract (RST) neurons following injury to the spinal cord. The effect of a GSK-3beta inhibitor, lithium chloride (LiCl), on the regeneration of axotomized RST neurons was also assessed. Adult rats received a unilateral hemisection at the seventh cervical spinal cord segment (C7). Four weeks after different treatments, regeneration of RST axons across the lesion scar was examined by injection of Fluoro-Gold at spinal segment T2, and locomotor recovery was studied by a test of forelimb usage. Injured RST axons did not regenerate spontaneously after spinal cord injury, and intraperitoneal injection of LiCl alone did not promote the regeneration of RST axons. Administration of ChABC at the lesion site enhanced the regeneration of RST axons by 20%. Combined treatment of LiCl together with ChABC significantly increased the regeneration of RST axons to 42%. Animals receiving combined treatment used both forelimbs together more often than animals that received sham or single treatment. Immunoblotting and immunohistochemical analysis revealed that LiCl induced the expression of inactive GSK-3beta as well as the upregulation of Bcl-2 in injured RST neurons. These results indicate that in vivo, LiCl inhibits GSK-3beta and reinforces the regeneration-promoting function of ChABC through a Bcl-2-dependent mechanism. Combined use of LiCl together with ChABC could be a novel treatment for spinal cord injury.