NervGen Pharma – peptide ISP bloqueur de la PTP

Un peptide injectable pourrait aider les patients atteints de lésions médullaires à marcher à nouveau

Un peptide injectable par voie systémique, qui pourrait permettre de restaurer les fonctions perdues chez les patients souffrant de lésions de la moelle épinière, se dirige vers des essais cliniques au début de 2020.

Le traitement, mis au point par Jerry Silver, professeur de neurosciences à la faculté de médecine de la Case Western Reserve University et conseiller de NervGen Pharma, est l’aboutissement de plusieurs décennies de travail et, au cours d’études précliniques, il a montré des résultats importants chez l’animal. 

Les recherches du Pr. Silver portent sur les raisons pour lesquelles les nerfs sont incapables de se régénérer. Une découverte clé, faite il y a 30 ans, impliquait le rôle critique d’une famille de molécules appelées protéoglycanes dans la lésion nerveuse. Au cours du développement du cerveau et de la moelle épinière, les protéoglycanes se lient normalement à un récepteur appelé protéine tyrosine phosphatase sigma (PTPσ) pour aider à former des synapses appropriées entre les neurones. En cas de lésion nerveuse, les protéoglycanes réapparaissent dans la cicatrice, mais comme les fibres nerveuses sectionnées produisent davantage de ce même récepteur collant, elles restent emprisonnées dans la cicatrice, les empêchant de se régénérer. Il est possible de traiter les lésions médullaires en surmontant ces interactions anormales entre les protéoglycanes et le récepteur PTPσ.

« Vous pouvez imaginer à la cicatrice comme un papier tue-mouche pour tous les types de cellules qui possèdent le récepteur », a déclaré Silver. « Le travail de la cicatrice est de créer un bandage autour de la lésion, mais ce faisant, il bloque la régénération. »

La cicatrice est importante pour empêcher l’inflammation. Ainsi, au lieu d’essayer de la débarrasser de la cicatrice, les travaux de Silver ont été centrés sur le fait de permettre aux cellules de s’en libérer. Pour ce faire, le laboratoire de Silver a mis au point le peptide intracellulaire Sigma (ISP), qui bloque la PTPσ. Avec PTPσ bloqué, les cellules avec ce récepteur ne voient plus les protéoglycanes, ce qui leur permet de régénérer les fibres nerveuses sur le site de la lésion.

Des études pré-cliniques chez le rat ont montré des récupérations significatives, chaque animal présentant une amélioration de la fonction de la vessie et plus du tiers des animaux ayant retrouvé la capacité de marcher. Ce travail a été reproduit indépendamment avec une dose accrue, ce qui a permis une récupération encore meilleure. Silver a également récemment publié des résultats ciblant la même voie de signalisation qui pourraient offrir des perspectives similaires pour les patients atteints de lésions médullaires chroniques.

Silver conseille à NervGen Pharma, qui s’emploie à faire passer le NVG-291 – un peptide analogue à celui utilisé par le laboratoire de Silver – en essai clinique. L’essai clinique de phase 1 devrait débuter au début de 2020 et testera l’innocuité et la posologie.

Bien que le NVG-291 se concentre actuellement sur les lésions de la moelle épinière, les applications peuvent être beaucoup plus larges. Si les résultats des essais cliniques impliquant NVG-291 donnent des résultats positifs pour les patients souffrant de lésions de la moelle épinière, le peptide pourrait également être bénéfique dans le traitement de plusieurs autres affections nerveuses.

« La cicatrice bloque la récupération après une lésion nerveuse périphérique ou un AVC, ainsi que dans des maladies telles que la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer», a déclaré Silver.

Selon Silver, le peptide ISP n’a montré aucun signe d’effets secondaires tels que douleur ou mobilité réduite au cours de leur traitement sur les modèles animaux.

Bien que les patients souffrant de lésions de la moelle épinière continueront d’avoir besoin de rééducation physique, on espère que les essais cliniques montreront que le NVG-291 peut améliorer le pronostic invalidant associé à ce type de blessure.

 TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS 

Injectable Peptide Might Help Spinal Cord Injury Patients Walk Again – Published: May 14, 2019 

A systemically injectable peptide, which may make it possible to restore lost functions in spinal cord injury patients, is moving toward clinical trials in early 2020.

The treatment, which was developed by Jerry Silver, a professor of neurosciences at Case Western Reserve University’s School of Medicine and advisor for NervGen Pharma, is the culmination of decades of work, and in pre-clinical studies, it has shown robust results in animal models.

Silver’s research has focused on why nerves are unable to regenerate. One key discovery, made 30 years ago, involved the critical role of a family of molecules called proteoglycans in nerve injury. During development of the brain and spinal cord, proteoglycans normally bind a receptor known as protein tyrosine phosphatase sigma (PTPσ) to help form proper synapses between neurons. Upon nerve injury, proteoglycans reappear within the scar, but because the severed nerve fibers make more of this same sticky receptor, they become forever entrapped within the scar, keeping them from regenerating. Silver hopes spinal cord injuries can be treated by overcoming these abnormal interactions between proteoglycans and the PTPσ receptor.

“You can think of the scar as flypaper to all cell types that have the receptor,” said Silver. “The job of the scar is to create a bandage around the lesion, but in doing so it blocks regeneration.”

The scar is important to wall off inflammation, so instead of trying to get rid of the scar, Silver’s work focused on allowing cells to free themselves from it. To do this, Silver’s lab developed Intracellular Sigma Peptide (ISP), which blocks PTPσ. With PTPσ blocked, cells with this receptor no longer see the proteoglycans, allowing them to regenerate the nerve fibers at the site of damage.

Pre-clinical studies in rats have shown significant recoveries, with every animal showing improved bladder function and more than a third of animals regaining their ability to walk. This work has been independently replicated with an increased dosage, which showed even better recovery. Silver has also recently published results targeting the same signaling pathway that may provide similar promise for chronic spinal cord injury patients.

Silver advises NervGen Pharma, which is working to bring NVG-291 –a close analog of ISP used by Silver’s lab – into the clinic. The Phase 1 clinical trial is expected to open in early 2020 and will test safety and dosing.

While the current focus of NVG-291 is on spinal cord injuries, the applications may be much broader. If results from clinical trials involving NVG-291 are successful for spinal cord injury patients, the peptide might also be beneficial in treating several other debilitating conditions.

“The scar blocks growth in heart attacks after peripheral nerve injury or stroke, and in diseases such as multiple sclerosis and Alzheimer’s disease,” said Silver.

Silver said the ISP in animal models showed no evidence of side effects such as pain or impaired mobility over the course of their treatment.

While spinal cord injury patients will continue to need physical rehabilitation, the hope is that clinical trials will show that NVG-291 can improve the debilitating prognosis associated with this kind of injury.


Source : https://www.biospace.com/article/injectable-peptide-might-help-spinal-cord-injury-patients-walk-again/



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