Sujet: L’activateur tissulaire du plasminogène, une nouvelle cible thérapeutique

[TDelrieu]

Une nouvelle voie thérapeutique intéressante... 

L’activateur tissulaire du plasminogène, une nouvelle cible  thérapeutique des traumatismes de la moelle épinière ?


Les  traumatismes médullaires (TM) représentent un enjeu important tant sur le plan humain, social que économique. En France, environ 35 000 personnes souffrent d’une lésion médullaire d’origine traumatique  avec une incidence de 1000 nouveaux cas par an. A des fins thérapeutiques,  la recherche concentre ses efforts sur la compréhension des processus  moléculaires et cellulaires mis en jeu suite à une lésion médullaire. Trois  grandes phases consécutives à une lésion médullaire sont couramment décrites au  cours desquelles surviennent des événements délétères caractéristiques : phase  aiguë (hémorragie, ischémie, nécrose), phase subaiguë (inflammation) et phase  chronique (cicatrice gliale, dégénérescence wallérienne). Alors que la lésion  primaire reste inéluctable, les lésions secondaires constituent des cibles  potentielles d’intervention. L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est principalement décrit pour son rôle  vasculaire d’activation du plasminogène en plasmine, enzyme fibrinolytique active. Néanmoins, depuis sa mise en évidence dans les neurones, nous savons  que cette sérine protéase exerce également de nombreux rôles en conditions physiologiques  (apprentissage/mémoire) ou pathologiques (mort neuronale) dans le système  nerveux central. Lors des TM, la fonction du tPA a été trop rarement étudiée et  reste sujet à controverse. Nos connaissances acquises sur cette protéase  exceptionnelle dans le cadre de l’ischémie cérébrale et nos compétences en  biologie moléculaire et cellulaire sont autant d’atouts pour étudier et  déterminer le rôle et l’intérêt du tPA dans la récupération médullaire  post-traumatique.

Suite à un TM,  les astrocytes réactifs participent à la mise en place de la cicatrice gliale  qui crée un environnement délétère pour la régénération axonale, de par la  synthèse et la libération de chondroitine sulfate protéoglycanes (CSPGs). Notre  étude a montré que dans un modèle de TM par compression chez le rat, les  astrocytes sont également capables de synthétiser et de libérer abondamment  PAI-1 (inhibiteur principal du tPA) dans la matrice extracellulaire. L’injection intrathécale de tPA permet de diminuer le volume de la cicatrice gliale et d’améliorer de façon conséquente la récupération fonctionnelle des animaux. De façon complémentaire et  cohérente, le traitement de cultures mixtes de neurones et d’astrocytes par le  tPA permet de diminuer la réactivité gliale et d’améliorer la pousse neuritique. Ainsi, notre projet consiste à décrire précisément, in vitro et in vivo lors des phases aiguë et chronique, les mécanismes  moléculaires par lesquels le tPA induit une diminution de la cicatrice gliale et favorise la régénération axonale. Nos résultats préliminaires montrent, in vitro sur des cultures mixtes de neurones et d’astrocytes, que le tPA régule une protéase X capable de  dégrader les CSPGs, molécules inhibitrices de la régénération axonale  libérées par les astrocytes. Les mécanismes de régulation de cette protéase par  le tPA ainsi que ses mécanismes d’action propres n’ont pas été décrits  jusqu’alors dans le cadre des lésions médullaires, et présentent, au vu de la  littérature et de nos résultats préliminaires, des sources potentielles d’intervention innovantes pour promouvoir la régénération axonale et la récupération fonctionnelle sous-jacente.

Cliniquement, l’administration de tPA chez des patients atteints de TM présenterait ainsi le  bénéfice d’associer les avantages d’une stratégie de neuroprotection (diminution de la cicatrice et de la réactivité gliale)  à ceux d’une stratégie de neurorégénération, tout en limitant le temps d’intervention et la prise de  risque grâce à une approche intrathécale.

A terme, ce projet apportera une meilleure  connaissance des mécanismes lésionnels ainsi que des orientations et des outils  thérapeutiques concrets et innovants ciblant le tPA lors des traumatismes médullaires.
       

Pr. Denis VIVIEN

Adresse : INSERM U919, Serine Proteases and Pathophysiology of the neurovascular Unit, GIP Cyceron/ Univ de Caen Basse-Normandie
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