Sujet: Protéine REST & Cellules souches neurales

[TDelrieu]

Le 20 mai 2005
Un gène maintient les Cellules Neurales sur une voie correcte lors du développement

Les cellules souches embryonnaires avec des génomes identiques se développent en différents tissus, comme le coeur, l'os et le cerveau. À un moment, les scientifiques ont pensé que les différences parmi ces types de cellules résultaient de diverses séries de gènes allumés à l'intérieur des cellules en développement. Puis, des études ont montré que les neurones adultes manquent d'une seule protéine, laquelle éteint de manière permanente les gènes neuronaux dans le reste des cellules du corps.

Maintenant, il s'avère que les précurseurs des cellules nerveuses contiennent la même protéine répressive. En fait, la protéine dirige un réseau complexe de gènes qui transforme une cellule souche embryonnaire en une cellule nerveuse mature, dit un chercheur du « Howard Hughes Medical Institute (HHMI)».

Cette nouvelle étude, publiée le 20 mai 2005, dans le journal «Cell», est l’une des premières à suivre une série de gènes de la cellule souche au neurone différencié. Elle révèle aussi en détails la façon dont les cellules souches conservent la plasticité du développement.

"Une simple protéine fait tout cela", dit Gail Mandel, chercheur du HHMI à la «State University of New-York». "Elle maintient les gènes totalement éteints dans les tissus non-neuronaux, comme la peau, où il n’y a pas à exprimer un gène neuronal. Mais elle permet aussi l’élaboration du phénotype neuronal de la cellule précurseur."

Dirigée par un associé du HHMI, Nurit Ballas, postdoctorant du laboratoire de Mandel, cette étude a fait avancer la recherche sur les cellules souches, visant à comprendre la réparation des lésions de la moelle épinière, ou des maladies neurodégénératives. Elle pourrait aussi permettre de comprendre d'autres maladies, comme le cancer du poumon qui produit par erreur des protéines neuronales, ou des syndromes neurologiques...

L'étude s’est concentrée sur une protéine appelée REST, qui est l’acronyme de «RE1-silencing transcription factor». Cette protéine a été découverte il y a 10 ans par l’équipe de Mandel, et par une deuxième équipe dirigée par un chercheur du HHMI, David J. Anderson. Mandel a créé cet acronyme REST. Mais cette protéine est aussi connu par le nom donné par Anderson, NRSF pour «neuron-restrictive silencer factor».

Depuis lors, eux et d'autres ont constaté que REST bloque les gènes neuronaux dans d'autres cellules, en s’accrochant à l'ADN et en liant d'autres molécules, formant un composé qui reste intact quand les cellules non-neuronales se différencient en cellules du foie, de muscle ou d'autres tissus.

Cette nouvelle étude annonce que REST emploie un mécanisme provisoire différent pour diriger le développement neuronal. "Cette étude montre qu'il y a plus d'une façon pour un gène régulé par REST d’être maintenu réprimé", dit Michel G. Rosenfeld, chercheur du HHMI à l'Université de Californie, qui a co-écrit dans «Cell» avec Victoria Lunyak, chercheur associée dans son laboratoire.

Par contraste avec la composition serrée des gènes neuraux dans des autres cellules, REST maintient la chromatine (un constituant des chromosomes) dans les cellules souches embryonnaires et les précurseurs des neurones, ouverte et prête pour l'activité des gènes.

"REST garde le frein serré jusqu’à ce qu'un mécanisme de déclenchement ne dise aux cellules souches embryonnaires qu'il est temps de fabriquer un neurone", dit Mandel. La cellule déclenche alors l'expression d'un ensemble de gènes qui coordonnent le développement du système nerveux en enlevant REST, en trois phases distinctes se terminant par la fermeture du gène de REST.

"La cellule se débarrasse de toute la protéine en excès, démarre l'ADN", dit Mandel. "Nous ne pouvons détecter du REST dans le neurone terminal différencié". Mais quelques molécules associées de REST restent, peut-être l'expression de gène de réglage dans les neurones matures, dit-elle.

REST semble fonctionner globalement, se liant aux points de départ de 1000 gènes en même temps. La perte graduelle de REST dans les neurones se différenciant, orchestre probablement un ordre précis de gènes sensibles aux différents niveaux de REST, spécule Mandel.

REST a été un gène difficile à étudier. La technique du knock-out - technique habituelle pour la détermination des fonctions des gènes - ne fonctionne pas pour REST parce que les souris manquant de ce gène meurent avant de naître. Les cellules souches embryonnaires ont fourni à Mandel une voie pour contourner ce problème. D’une façon imprévue, cela a permis de révéler les façons fondamentales dans lesquelles les cellules souches restent plastiques.

"Cet article est comme une histoire complète, commençant par la naissance du neurone et finissant avec la mort de REST", dit Mandel.

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May 20, 2005
Gene Keeps Neural Cells on Correct Developmental Path

Embryonic stem cells with identical genomes grow into distinctive tissues, such as heart, bone, and brain. At one time, scientists believed the differences among cell types arose from various sets of genes switched on inside developing cells. Then, studies showed that adult neurons uniquely lack a protein that permanently turns off neuronal genes in the rest of the body's cells.

Now, it turns out that precursor nerve cells contain that same repressive protein after all. In fact, the protein directs the complex network of genes that transforms an embryonic stem cell into a mature nerve cell, say Howard Hughes Medical Institute (HHMI) researchers.

This new study, published in the May 20, 2005, issue of the journal Cell, may be among the first to track a set of genes from stem cell to differentiated neuron. It also reveals fundamental details of how stem cells retain developmental plasticity.

"A single protein does it all," said Gail Mandel, HHMI investigator at the State University of New York at Stony Brook. "It keeps the genes totally off in non-neuronal tissues, such as skin, where you don't dare express a neuronal gene. But it also allows the full elaboration of the neuronal phenotype from the precursor cell."

Led by HHMI associate Nurit Ballas, a postdoctoral fellow in Mandel's lab, the study may advance stem cell research aimed at understanding repairing spinal cord injuries or replacing malfunctioning brain cells in neurodegenerative diseases. It may also provide insights into other diseases, such as small cell lung cancer, which mistakenly make neuronal proteins, or neurological syndromes, where neuronal proteins produced by cancers may trigger the immune cells to attack the nervous system.

The study focuses on a protein called REST, which is short for RE1-silencing transcription factor. It was independently discovered 10 years ago by Mandel's group and a second team led by HHMI investigator David J. Anderson at Caltech. Mandel created the acronym to describe how REST quiets the nerve genes. The protein is also known by the name Anderson gave it, NRSF, for neuron-restrictive silencer factor.

Since then, they and others have found that REST locks down neuronal genes in other cells by grabbing onto the DNA and cementing in other molecules, an arrangement that stays intact as non-neuronal cells differentiate into liver, muscle, and other tissues.

The new study reports that REST uses a different temporary off mechanism to direct neuronal development. "This study shows that there is more than one way to keep a REST-regulated gene repressed," said Michael G. Rosenfeld, an HHMI investigator at University of California, San Diego, who co-authored an accompanying commentary in Cell with Victoria Lunyak, a research associate in his lab.

In contrast to the tight packaging of neural genes in other cells, REST keeps the chromatin in embryonic stem and precursor neurons open and poised for gene activity.

"REST keeps the brake on lightly until a trigger tells embryonic stem cells it's time to make a neuron," Mandel said. The cell then triggers the expression of an ensemble of genes that coordinates nervous system development by removing REST in three distinct phases, ending with shutting down the REST gene.

"The cell gets rid of all the excess protein, kicks it off the DNA, then stomps on its head so it can't make RNA," Mandel said. "We can't detect REST in the terminally differentiated neuron." But some molecular partners of REST remain, perhaps fine-tuning gene expression in mature neurons, she said.

REST seems to work globally, binding to the starting points of as many as 1,000 genes at once. The gradual loss of REST in differentiating neurons probably orchestrates a precise sequence of genes sensitive to different levels of REST, Mandel speculates.

REST has been a difficult gene to study. Using knockout technology — a popular technique for determining gene function — does not work for REST because mice lacking the gene die before they are born. Embryonic stem cells provided a way for Mandel to get around this problem. Unexpectedly, they also revealed fundamental ways in which stem cells remain plastic.

"This paper is like a whole story, beginning with the birth of a neuron and ending with the death of REST," Mandel said.

Source : http://www.hhmi.org/news/mandel.html