Sujet: Protéine kinase Mst3b, régulateur principal de la croissance axonale

[TDelrieu]

Un régulateur principal découvert pour régénérer les fibres nerveuses chez les animaux vivants

ScienceDaily (26 octobre 2009) – Des chercheurs au Children's Hospital Boston signalent qu'une enzyme connue sous le nom de Mst3b, précédemment identifié dans leur laboratoire, est essentiel pour régénérer les axones (fibres nerveuses) lésées dans un modèle d'animal vivant, dans les systèmes nerveux centraux et périphériques.

Leurs résultats, publiés par Nature Neuroscience, suggèrent  que la Mst3b -- ou les agents qui la stimulent – est un moyen possible de traiter l’AVC, les lésions de la moelle épinière et les lésions traumatiques du cerveau. Normalement, les neurones dans le système nerveux central (le cerveau et la moelle épinière) ne peuvent pas régénérer les fibres nerveuses lesées, limitant la capacité de récupération suite aux lésions du cerveau ou de la moelle épinière.

L'étude, menée par les Drs. Nina Irwin et Larry Benowitz,, des Laboratories for Neuroscience Research in Neurosurgery et du F.M. Kirby Neurobiology Center at Children's, s’est basée sur des découvertes précédentes dans leur laboratoire. En 2002, ils ont prouvé qu'une petite molécule naturelle, inosine, stimule la régénération axonale, qui a montré postérieurement qu'elle aide à la restauration des fonctions neurologiques chez les modèles animaux. En 2006, Benowitz et ses collègues ont rapporté qu’un facteur de croissance précédemment inconnu, oncomodulin, exerçait des effets spectaculaires sur la croissance axonale.

En étudiant les mécanismes d'action de l'inosine et de l'oncomodulin, Irwin et Benowitz ont découvert que ces deux composés activent la Mst3b, une enzyme qui semble être le régulateur principal de la signalisation cellulaire du contrôle de la croissance axonale. Mst3b, une protéine kinase, active alternativement les signaux qui allument les gènes nécessaires pour que les axones se développent.

Travaillant avec des rats dont le nerf optique a été lésé (un modèle commun des lésions du système nerveux central), Irwin, Benowitz et ses collègues ont prouvé qu'en l'absence de Mst3b, les axones montrent une régénération très petite, même en présence des facteurs connus pour augmenter la croissance axonale. Dans les cultures cellulaires, la croissance axonale a augmenté quand la Mst3b activée a été exprimée dans les neurones.

« Tous les facteurs de croissance que nous avons examinés -- oncomodulin, inosine, BDNF, NGF -- agissent par la Mst3b », indique Benowitz. « En fait, activer la Mst3b seule est suffisant pour induire la croissance axonale même s'il n'y a aucun facteur de croissance autour. En terme de connaissance fondamentale des cellules nerveuses, c'est une conclusion très passionnante. »

D'autres études examinant comment la Mst3b exerce cet effet sur la croissance axonale peuvent ouvrir de nouveaux horizons pour traiter des lésions du cerveau et de la moelle épinière, a dit Benowitz. Tandis que cette étude explique pourquoi les facteurs de croissance fonctionnent -- parce qu'ils stimulent la Mst3b -- on ne connaît pas encore si la Mst3b est le meilleur stimulateur de la croissance axonale d'un point de vue pratique pour développer des médicaments, ajoute-t-il.

Irwin travaille maintenant sur des approches possibles de thérapies géniques impliquant la Mst3b. Le déclenchement de la Mst3b peut aider à surmonter quelques « freins » naturellement présents dans le système de signalisation cellulaire qui empêchent la régénération nerveuse dans les conditions naturelles.


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Master Regulator Found For Regenerating Nerve Fibers In Live Animals

ScienceDaily (Oct. 26, 2009) — Researchers at Children's Hospital Boston report that an enzyme known as Mst3b, previously identified in their lab, is essential for regenerating damaged axons (nerve fibers) in a live animal model, in both the peripheral and central nervous systems.

Their findings, published online by Nature Neuroscience on October 25, suggest Mst3b -- or agents that stimulate it -- as a possible means of treating stroke, spinal cord damage and traumatic brain injury. Normally, neurons in the central nervous system (the brain and spinal cord) cannot regenerate injured nerve fibers, limiting people's ability to recover from brain or spinal cord injuries.

The study, led by Nina Irwin, PhD and Larry Benowitz, PhD, of the Laboratories for Neuroscience Research in Neurosurgery and the F.M. Kirby Neurobiology Center at Children's, builds on previous discoveries in the lab. In 2002, they showed that a naturally occurring small molecule, inosine, stimulates axon regeneration, later showing that it helps restore neurological functions in animal models of injury. In 2006, Benowitz and colleagues reported a previously unknown growth factor, oncomodulin, to have dramatic effects on axon growth.

Investigating the mechanisms of action of inosine and oncomodulin, Irwin and Benowitz discovered that both compounds activate Mst3b, an enzyme that appears to be a master regulator of a cell-signaling pathway controlling axon growth. Mst3b, a protein kinase, in turn activates signals that switch on the genes necessary for axons to grow.

Working with live rats whose optic nerve was damaged (a common model of central-nervous-system injury), Irwin, Benowitz and colleagues show that in the absence of Mst3b, axons show very little regeneration, even in the presence of factors known to enhance axon growth. In cell cultures, axon growth increased when activated Mst3b was expressed in the neurons.

"All the growth factors we've tested -- oncomodulin, inosine, brain-derived neurotropic factor, nerve growth factor -- act through Mst3b," says Benowitz. "In fact, activating Mst3b by itself is enough to cause growth even if there are no growth factors around. In terms of basic understanding of nerve cells, this is a very exciting finding."

Further studies examining how Mst3b exerts this growth-promoting effect may open up new avenues for treating brain and spinal cord injuries, Benowitz says. While this study explains why growth factors work -- because they stimulate Mst3b -- it's not yet known whether Mst3b is the best stimulator of axon growth from a practical drug-development standpoint, he adds.

Irwin is now working on possible gene therapy approaches involving Mst3b. Activating Mst3b may help overcome some natural "brakes" in the cell-signaling system that prevent nerve regeneration under normal conditions.


Source : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091025162501.htm