Sujet: MMP-2 empêche la formation de la cicatrice gliale

[TDelrieu]

Date de publication : 26-Avril-2007
 
Des scientifiques identifient la clef pour intégrer des cellules nerveuses transplantées dans le tissu lésé

La découverte promet de reconstruire la rétine, le cordon médullaire, et d’autres tissus du système nerveux central

Boston, MA -- Des scientifiques du Schepens Eye Research Institute, une filiale de Harvard Medical School, ont identifié un mécanisme clef pour réussir des transplantations dans le système nerveux central adulte. L'étude a constaté qu'une molécule connue sous le nom de MMP-2 (qui est induite par les cellules souches) a la capacité de briser  les barrières sur la surface externe d'une rétine lésée en permettant aux cellules saines de s'intégrer et se câbler dans le tissu réceveur. La découverte, publiée dans le numéro d’avril 2007 du Journal of Neuroscience, donne un grand espoir non seulement pour les patients présentant une maladie rétinienne, mais aussi pour ceux ayant des lésions du cordon médullaire et des affections neurodégénératives tels que la maladie de Parkinson et d'Alzheimer.

"C'est une découverte très importante", dit Dr. Michael Young, scientifique associé au Schepens Eye Research Institute et chercheur principal de l'étude. "Nous pensons qu'elle fera de la transplantation rétinienne et la restauration de la vision une possibilité." Il ajoute que la transplantation de photorécepteurs de donneur (dans des greffes entières de la rétine) peut s'avérer plus efficace que de transplanter des cellules souches seules, car ces greffes rétiniennes contiennent un substitut organisé complet en cellules nécessaires pour une vision correcte.

La capacité régénératrice du tissu du système nerveux central chez les mammifères adultes, y compris l'humain, est extrêmement limitée. C'est partiellement dû à la formation de barrières, connues sous le nom de cicatrices "gliales", qui sont générées par le corps pour protéger la rétine lésée ou tout autre tissu nerveux contre d'autres dommages. Ce tissu impénétrable de cicatrice bloque les cellules étrangères, y compris des greffes censées guérir et régénérer. C'est ce qui a rendu les tentatives précédentes de transplantation de rétines entières si difficiles, selon Young.

D'autre part, ces dernières années, les cellules souches ont montré qu’elles pouvaient surmonter ces barrières physiques, pénétrant facilement la cicatrice et intégrant dans le tissu lésé. Par exemple, dans des études publiées il y a plusieurs années, Young et ses collègues ont démontré cette qualité spéciale des cellules souches dans des rétines endommagées de souris. Dans ces études, les cellules  injectées dans des rétines lésées s’étaient rapidement intégrées dans le tissu rétinien existant.

Intrigué par ce phénomène, Young et son équipe ont pensé que s'ils pourraient identifier et contrôler les principales molécules employées par les cellules souches pour s’intégrer dans la rétine lésée, ils pourraient potentiellement améliorer le succès des greffes d’autres cellules que les cellules souches. Basé sur cette idée, l'équipe a entrepris une série d'expériences.

Dans leurs premières expériences, l'équipe a comparé les composés chimiques produits quand des cellules souches étaient injectées dans des rétines endommagées de souris et ceux produits quand ils essayaient de transplanter du tissu rétinien entier. Ils ont trouvé - dans les cellules souches injectés dans les rétines – une augmentation de la quantité et du niveau d'activité de la molécule MMP-2 dans le tissu receveur. Ils ont conclu que cette molécule dissolvait la cicatrice sur la surface externe de la rétine. Il n'y avait aucune augmentation de MMP-2 quand ils avaient essayé de greffer des rétines entières.

L'équipe a continué en transplantant une couche de cellules souches entre des rétines dégénérées de souris et du tissu sain de donneur (rétine entière). Ils ont constaté que MMP-2 induit une décomposition de la barrière de la cicatrice gliale et permet aux cellules saines (de la rétine entière) d’établir de nouvelles connexions avec les rétines lésées des souris.

"Ce sont des résultats très importants", a dit Young. "Nous sommes convaincus que l'augmentation de cette molécule est la clef principale pour créer un environnement permissif pour la régénération du système nerveux central."

L'équipe étudie maintenant les approches thérapeutiques qui élimineraient le besoin de cellules souches. Ceci comporterait juste l'utilisation de la molécule MMP-2, laquelle est déjà disponible sur le marché pharmaceutique, afin de stimuler un environnement réceptif des greffes dans l'oeil, et dans d'autres tissus du système nerveux central.


===========================
:arrow:  TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS
===========================


Public release date: 26-Apr-2007
 
Scientists identify key to integrating transplanted nerve cells into injured tissue

Discovery promises to make retina, spinal cord and other central nervous system

Boston, MA -- Scientists at the Schepens Eye Research Institute, an affiliate of Harvard Medical School, have identified a key mechanism for successfully transplanting tissue into the adult central nervous system. The study found that a molecule known as MMP-2 (which is induced by stem cells) has the ability to break down barriers on the outer surface of a damaged retina and allow healthy donor cells to integrate and wire themselves into remaining recipient tissue. The finding, reported in the current issue (April 25, 2007) of the Journal of Neuroscience, holds great promise not only for patients with retinal disease, but for those suffering from spinal cord injuries and neurodegenerative disorders such as Parkinson’s and Alzheimer’s Diseases.

"This is a very significant finding," says Dr. Michael Young, associate scientist at the Schepens Eye Research Institute and principal investigator of the study. "We believe that it will ultimately make retinal transplantation and restoration of vision a possibility." He adds that transplantation of donor photoreceptors (in whole retina transplants) may prove to be more beneficial than transplanting stem cells alone, as these retinal transplants contain a complete organized supply of cells necessary for proper vision.

The regenerative capacity of central nervous system tissue in adult mammals, including human begins, is extremely limited. This is partly due to the formation of barriers, known as "glial" scars, which are triggered by the body to protect the injured retina or other nerve tissue from further damage. This dense scar tissue throws up a blockade to foreign cells, including transplants meant to heal and regenerate. This is what has made previous attempts to transplant whole donor retinas so difficult, according to Young.

On the other hand, in recent years, stem cells have been shown to overcome these physical barriers, easily penetrating the scar and integrating into the injured tissue. For instance, in studies published several years ago, Young and his colleagues demonstrated this special stem-cell talent in damaged mouse retinas. In those studies cells injected into injured retinas quickly integrated into the existing retinal tissue.

Intrigued by this phenomenon, Young and his team believed that if they could identify and harness the key molecules used by stem cells to gain access into the injured retina, they could potentially improve the success of non-stem cell transplants. Based on this idea, the team conducted a series of experiments.

In their initial experiments, the team compared the chemicals that were generated when stem cells were injected into damaged retinas and those produced when they attempted to transplant whole retina tissue into the eyes of mice with degenerated retinas. They found—in the stem cell injected retinas—an increase in the amount of and the level of activity of the molecule MMP-2 in host tissue. They concluded that this molecule dissolved the scar on the outer surface of the retina. There was no increase in MMP-2 when they attempted whole-retina transplants.

The team went on to transplant a layer of stem cells between the degenerating mice retinas and healthy donor tissue (whole retina). They found that MMP-2 induced removal of the scar barrier and allowed healthy donor cells (of the whole retina) to make new connections with the damaged retinas in the mice.

"These are very powerful results," says Young. "We are convinced that the increase of this molecule is a major key to creating a permissive environment for central nervous system regeneration."

The team is now investigating therapeutic approaches that would eliminate the need for stem cells. This would involve the use of just the MMP-2 molecule, which is already available in the pharmaceutical market, to foster a receptive transplant environment in the eye, and, in other CNS tissues.


Source : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2007-04/seri-ssi042607.php

[TDelrieu]

MMP-2 et guérison de la lésion

Jung-Yu C. Hsu, Robert McKeon, Staci Goussev, Zena Werb, Jung-Uek Lee, Alpa Trivedi, et Linda J. Noble-Haeusslein

La protéolyse n'est pas toujours une mauvaise chose, selon les résultats de Hsu et coll. Immédiatement après les lésions du cordon médullaire, l'inhibition des metalloproteinases (MMPs) peut améliorer la récupération, mais seulement si le traitement est limité aux premiers jours. Ce modèle suggère que des MMPs ont un effet positif sur la guérison et la réparation pendant les étapes post-lésion. Les auteurs ont testé cette hypothèse, se concentrant sur MMP-2. Des souris ayant subi une contusion modérée du cordon médullaire ont exprimé MMP-2 pendant la cicatrisation de la lésion, principalement dans les astrocytes réactifs. Cette expression a semblé être bénéfique, puisque les souris sans MMP-2 ont eu une altération de leur fonction locomotrice et ont également développé une cicatrice gliale astrocytaire plus étendue au niveau de la lésion. Puisqu'on pense que la formation de la cicatrice gliale empêche la régénération des axones lésés, MMP-2 pourrait agir en établissant un environnement cellulaire plus favorable à la guérison de la lésion médullaire.

===========================
:arrow:  TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS
===========================

MMP-2 and Wound Healing

Jung-Yu C. Hsu, Robert McKeon, Staci Goussev, Zena Werb, Jung-Uek Lee, Alpa Trivedi, and Linda J. Noble-Haeusslein

Proteolysis is not always a bad thing, according to the results of Hsu et al. In the immediate aftermath of spinal cord injury, inhibition of metalloproteinases (MMPs) can improve recovery, but only if the treatment is limited to the first few days. This pattern suggests that some MMPs have a positive effect during the later stages of wound healing and repair. The authors put the hypothesis to the test, focusing on MMP-2. Mice subjected to moderate spinal cord contusion injury expressed MMP-2 during wound healing, primarily in reactive astrocytes. This expression appeared to be beneficial, because MMP-2 null mice were impaired in locomotor function. MMP-2 null mice also developed a more extensive astrocytic scar in the injured spinal cord. Because scar formation is thought to inhibit the regeneration of injured axons, MMP-2 may act to provide a cellular environment more conducive to wound healing.

Source : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2006-09/sfn-ntf092006.php