Auteur Sujet: Peptide C3  (Lu 3552 fois)

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Peptide C3
« le: 25 février 2005 à 16:04:04 »
Citer
Je 02-Dec-2004

Une approche "attirante" pour la réparation des lésions du SNC (système nerveux central).

Description
Les axones lésés ne régénèrent pas après les lésions du SNC parce que la recroissance est bloquée en partie par la cicatrice gliale. Sally Meiners de la « UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School » étudie des greffes ou des échafaudages afin de jeter un pont sur cette barrière gliale avec de petites molécules de la matrice extracellulaire.

Nos vies sont suspendues à un fil. Les axones lésés ne régénèrent pas après les lésions au cerveau ou au cordon médullaire, parce que leur repousse est bloquée en partie par une cicatrice gliale qui forme une barrière à la fois physique et chimique. Pour jeter un pont sur cette cicatrice gliale, le laboratoire de pharmacologie de Sally Meiners à l'école médicale « UMDNJ-Robert Wood Johnson » dans New Jersey, étudie des greffes ou des échafaudages qui incorporent de petites molécules de la matrice extracellulaire (MEC) pour encourager les axones à traverser l'espace et repousser sur sol fertile.

Voici un compte-rendu de Meiners sur le succès préliminaire avec une molécule de ce type, un acide aminé 15 appelé C3, un peptide trouvé dans la tenascin-C humaine (un type de protéine connu sous le nom de "fnC"). Le tenascin-C est une protéine de la MEC qui aide à "connecter" le système nerveux central (SNC) en développement tôt dans la vie. Dans les expériences de Meiners, le peptide C3 a donné des indices directionnels aux extrémités croissantes (neurites) des neurones de rat cultivés in vitro. Lorsqu’on leur donne le choix, les neurites poussent préférentiellement sur des substrats enduits de C3, un processus qu'elle définit comme une "attraction de neurite." Bizarement, les neurites poussent sur le C3 même en présence de chondroitin-sulfate protéoglycanes, une classe importante de molécules inhibitrices présentes dans les cicatrices gliales. Ainsi, ajouter du C3 aux greffes pourrait aider les axones qui repoussent à pénétrer le tissu cicatriciel dans les lésions du cerveau ou du cordon médullaire.

Cependant, le peptide C3 a eu également un aspect indésirable : les neurites poussant sur les substrats de C3 n'ont pas voulu en ressortir. C'était une mauvaise nouvelle pour les greffes potentielles dans le SNC, parce que les axones doivent non seulement pénétrer la greffe sur la lésion, mais ils doivent également sortir de la greffe pour atteindre leurs cibles. Pour voir si elle pouvait améliorer le fonctionnement du C3, Meiners a modifié l’ordre des acides aminés. Elle a essayé trois versions synthétiques : une qui a attiré et retenu les neurites, une deuxième version qui les a retenus mais pas attirés, et une troisième qui les a attirés mais pas retenus.

"Puisque la « phase de sortie » est un souci important avec les greffes du SNC", dit Meiners, "ces résultats suggèrent qu'il est possible de concevoir des greffes dans lesquelles des peptides « attractifs » dérivés de "fnC" avec une activité de rétention minimale attirent des axones pour migrer à travers la cicatrice gliale. Ceci faciliterait la repousse axonale guidée après des lésions du SNC." Elle reconnaît que ce travail in vitro est encore loin de faire repousser réellement des axones lésés dans des SNC de patients. Pour cela, son laboratoire examine maintenant ces idées dans un modèle in vivo de lésions du cordon médullaire.

Neurite Attraction and Neurite Retention are Mediated by Distinct Sites in the FnC Domain of Human Tenascin, -C H. Liu, 1 M. Schachner, 2 S. A. Meiners1; 1 Pharmacology, UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, Piscataway, NJ, 2 Zentrum fur Molekulare Neurobiologie, Universitaet Hamburg, Hamburg, Germany

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:arrow:  TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS
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Released: Thu 02-Dec-2004

An “Attractive” Approach for Repairing CNS Injury
   
Description
Severed axons do not regenerate after CNS injury because regrowth is blocked in part by glial scars. Sally Meiners of the UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School designs grafts or scaffolds to bridge that barrier with small molecules from the extracellular matrix.

Our able-bodied lives hang by a thread. Severed axons do not regenerate following damage to the brain or the spinal cord, because their regrowth is blocked in part by a glial scar that forms a barrier both physical and chemical. To bridge that glial scar, the Pharmacology laboratory of Sally Meiners at the UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School in New Jersey is designing grafts or scaffolds that incorporate small molecules from the extracellular matrix (ECM) to coax axons back across the gap and onto fertile ground for regrowth.

Here Meiners reports preliminary success with one such molecule, a 15 amino acid peptide called C3 found in human tenascin-C (a type of protein known as “fnC”). Interestingly, tenascin-C is an ECM protein that helps “wire up” the developing central nervous system (CNS) early in life. In Meiners’s experiments, the C3 peptide gave directional clues to the growing ends (‘neurites’) of rat neurons cultured in dishes. Given a choice, neurites preferentially crossed onto substrates coated with C3, a process she defines as “neurite attraction.” Intriguingly, neurites crossed onto C3 even in the presence of chondroitin sulfate proteoglycans, a major class of inhibitory molecules present in glial scars. Thus, adding C3 to grafts might help regrowing axons enter scar tissue in brain or spinal cord lesions.

However, the C3 peptide also had an undesirable trait: the neurites growing on C3 substrates did not want to leave. This was bad news for potential CNS grafts, since axons must not only enter the graft at the near end of the lesion, they must also exit the graft at the far end to reach their targets. To see if she could ‘fine tune’ C3’s activity, Meiners modified its amino acid sequence. She came up with three synthetic versions: one that attracted and retained neurites, a second version that retained but did not attract them, and a third that attracted but did not retain them.

“Since the ‘exit phase’ is a major concern with CNS grafts,” says Meiners, “these results suggest it will be possible to design grafts in which ‘attractive’ fnC-derived peptides with minimal retention activity entice axons to migrate across the glial scar. This would facilitate guided axonal regrowth following CNS injury.” She acknowledges that this in vitro work is still a long way from actually regrowing severed axons in CNS patients. To bridge this gap, her laboratory is now testing these ideas in an in vivo model of spinal cord injury.

Neurite Attraction and Neurite Retention are Mediated by Distinct Sites in the FnC Domain of Human Tenascin, -C H. Liu, 1 M. Schachner, 2 S. A. Meiners1; 1 Pharmacology, UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, Piscataway, NJ, 2 Zentrum fur Molekulare Neurobiologie, Universitaet Hamburg, Hamburg, Germany

Source: http://www.newswise.com/articles/view/508640/        
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