Sujet: Nouveaux composés bloqueurs du récepteur p75NTR

[TDelrieu]

Nouvelle stratégie pour un traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer et d'autres affections du cerveau et de la moelle épinière

Date : 18-Mai-2006

Une étude menée par des chercheurs du “San Francisco VA Medical Center“ et de “University of North Carolina“, Chapel Hill, a identifié plusieurs nouveaux composés qui pourraient jouer un rôle dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres affections du système nerveux.

En culture, les composés se lient avec un récepteur trouvé dans le cerveau et la moelle épinière nommée p75NTR. Dans le corps, p75NTR est un site obligatoire pour des molécules neurotrophines, lesquelles normalement promeuvent la croissance et le développement des neurones et d'autres cellules cérébrales, mais, selon d'autres études, peuvent aussi les tuer, selon comment et où elles se lient à la cellule.

Les preuves suggèrent que des neurotrophines puissent jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer et d'autres affections du système nerveux, dit le Dr. Stephen M. Massa, neurologue au SFVAMC. Dans la maladie d'Alzheimer, certaines des cellules cérébrales qui meurent - incluant les neurones dans l'hippocampe, qui joue un rôle essentiel dans la mémoire - expriment le p75NTR, indiquant qu’elles peuvent mourir parce que les neurotrophines se lient à eux, dit Massa.

Parce que ces nouveaux composés se lient avec p75NTR à la place des neurotrophines, ils peuvent fournir le moyen d'empêcher des dégâts que les neurotrophines causeraient autrement, il dit.

"En se liant à p75 à la place des neurotrophines, ces composés promeuvent la survie des neurones, incluant les neurones de l’hippocampe, en culture," note Massa, qui est aussi professeur adjoint de neurologie à “University of California“, San Francisco.

L'étude paraît le 17 mai 2006 dans le Journal of Neuroscience.

Massa a noté que la qualité protectrice des neurotrophines a mené d'autres chercheurs à explorer leur valeur thérapeutique potentielle ; cependant, leurs attributs destructifs ont jusqu'ici empêché leur développement comme médicaments.

"Quand le Dr. Rita Levi-Montalcini a gagné le Prix Nobel de Médecine en 1986 pour sa découverte des neurotrophines, elle a fait remarquer que la prochaine découverte importante serait de développer les approches pharmacologiques qui pourraient parvenir à réaliser le potentiel de ces protéines puissantes et rendre possible leur application clinique", a dit le Dr. Frank Longo, à la “University of North Carolina“ au moment de l'étude et actuellement à “Stanford University“. "Notre équipe est enchantée d’avoir été capable d’atteindre ce but à long terme."

Dans les nouveaux tests, l'équipe de recherche a découvert que ces composés peuvent aussi inhiber la mort des oligodendrocytes, les cellules dans le système nerveux central qui forment la myéline, la gaine d'isolation entourant les cellules nerveuses.

Normalement, les oligodendrocytes meurent exposés aux proneurotrophines – les précurseurs de neurotrophines impliqués comme agents destructeurs du tissu dans la sclérose en plaques, la lésion de la moelle épinière et la maladie d'Alzheimer. "Ces composés étaient capables d'inhiber les processus induits par les proneurotrophines qui mènent à la mort des oligodendrocytes", a raconté Massa. Pour identifier ces composés, les chercheurs ont développé une méthode innovante assistée par ordinateur.

Ils ont créé un modèle tridimensionnel virtuel d'une section d'une neurotrophine connue pour interagir avec p75NTR et ont ensuite évalué les représentations virtuelles d'une bibliothèque d’un million de molécules connues pour leur potentiel d'action de liaison. Un groupe de 800 molécules candidates a été finalement réduit à quatre, dont deux ont été choisies pour une vaste étude parce qu'elles ont montré le plus grand potentiel à devenir des médicaments.

Actuellement, l'équipe de recherche examine quelques autres composés prometteurs qu'ils ont identifié avec l'utilisation de la même méthode. "La gamme de maladies auxquelles ce groupe de composés pourrait s'appliquer est énorme", a dit Massa.

"Nous avons déjà commencé à les évaluer dans des études précliniques pour des affections neurologiques", a ajouté Longo.


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Potential new treatment strategy for Alzheimer's disease and other brain and spinal cord damage

date: 18-May-2006

A study led by researchers at the San Francisco VA Medical Center and the University of North Carolina, Chapel Hill has identified several new compounds that could play a role in preventing or treating Alzheimer's disease and other degenerative conditions of the nervous system.

In culture, the compounds bind with a receptor found in the brain and spinal cord called p75NTR. In the body, p75NTR is a binding site for molecules known as neurotrophins, which normally promote the growth and development of neurons and other brain cells but, according to other studies, can also kill them, depending on how and where they bind to a cell.

Evidence suggests neurotrophins may play a role in Alzheimer's disease and other brain diseases and conditions, says lead and co-corresponding author Stephen M. Massa, MD, PhD, a neurologist at SFVAMC. In Alzheimer's disease, some of the brain cells that die - including neurons in the hippocampus, which plays an essential role in memory - express the p75NTR binding site, indicating they may be dying because neurotrophins are binding to them, says Massa.

Because the new compounds bind with p75NTR in place of neurotrophins, they may provide a means of preventing damage that neurotrophins would otherwise be causing in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases and conditions, he says.

"In binding to p75 in place of neurotrophins, these compounds promote the survival of neurons, including hippocampal neurons, in culture," noted Massa, who is also a clinical assistant professor of neurology at the University of California, San Francisco.

The study appears in the May 17, 2006 issue of the Journal of Neuroscience.

Massa noted that the protective quality of neurotrophins has led other researchers to explore their potential therapeutic value; however, their destructive attributes have so far prevented their development as medicines.

"When Dr. Rita Levi-Montalcini won the Nobel Prize for Medicine in 1986 for her discovery of neurotrophins, she remarked that the next critical milestone would be to develop pharmacological approaches that could achieve the actions of these potent proteins and make possible their potential application in the clinic," said co-corresponding author Frank Longo, MD, PhD, of the University of North Carolina, Chapel Hill at the time of the study and currently of Stanford University. "Our team is thrilled to have been able attain this decades-long goal."

In further tests, the research team discovered that the compounds can also inhibit the death of oligodendrocytes, the cells in the central nervous system that form myelin, the insulating sheath surrounding nerve cells.

Normally, oligodendrocytes die when exposed to proneurotrophins - precursor forms of neurotrophins that have been implicated as agents of tissue damage in multiple sclerosis, spinal cord injury and Alzheimer's disease. "The compounds were able to inhibit the processes induced by proneurotrophins that lead to oligodendrocyte death," recounted Massa. To identify the compounds, the researchers developed an innovative computer-based method.

They created a virtual three-dimensional model of a section of a neurotrophin known to interact with p75NTR, and then tested virtual representations from a library of over one million known molecules for potential binding action. A group of 800 candidate molecules was eventually reduced to four, of which two were chosen for extensive study because they showed the greatest potential to be turned into drugs.

Currently, the research team is investigating a number of other promising compounds that they identified using the same method. "The range of diseases to which this group of compounds might have applicability is enormous," said Massa.

"We have already started to test them in preclinical studies of neurological disorders," added Longo.


Source : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2006-05/uoc--pnt051706.php