Sujet: gènes Hox - connexion et différentiation des neurones moteurs

[Arnaud]

Les causes d’une paralysie des membres inférieurs sont élucidées à l’Université de Genève (UNIGE)

C’est en analysant une souris souffrant d’une paralysie des membres inférieurs qu’un chercheur de la Faculté des sciences de l’Université de Genève (UNIGE) a pu identifier les causes génétiques de ce handicap. Membres du pôle de recherche national Frontiers in Genetics, le scientifique apporte ainsi une meilleure compréhension de la genèse et de l’organisation des cellules nerveuses qui, au sein de notre moelle épinière, contrôlent l’activité motrice de nos bras et de nos jambes. Les résultats de ces travaux viennent de faire l’objet d’un article dans le magazine américain Genes and Development.

Comme souvent en génétique, le travail de Basile Tarchini, assistant dans l’équipe du prof. Denis Duboule de l’UNIGE, commence avec une souris de laboratoire : traînant la patte, anormalement raide, celle-ci présente des signes évidents de paralysie de l’arrière-train. Pour tenter de résoudre cette énigme, le jeune spécialiste en biologie moléculaire du développement s’engage alors dans une véritable enquête scientifique, travail d’investigation qui durera six ans.

Sur la piste génétique
Dans un premier temps, M. Tarchini effectue de nombreux croisements à partir de la souris en question : tous donnent des portées manifestant le même handicap, ceci dans de vastes proportions. Ce premier résultat confirme la piste génétique et permet également de localiser précisément un défaut dans un morceau de chromosome. Ce chromosome, c’est celui qui contient les fameux «gènes architectes», les gènes Hox pour l’étude desquels le laboratoire du prof. Duboule est célèbre depuis maintenant plusieurs années.

Comprendre la disparition des gènes
Une fois la nature de l’erreur moléculaire déterminée, le chercheur se lance dans l’étape suivante de son investigation, afin de comprendre comment le défaut génétique, c’est-à-dire la disparition de plusieurs de ces gènes architectes, a conduit à la paraplégie dont est atteinte la souris.

La solution lui apparaît en utilisant une collection de souris génétiquement modifiées au niveau des mêmes gènes que ceux de la souris initiale. Pour cela, il fait appel à une méthode d’ingénierie chromosomique appelée TAMERE, mise au point par le laboratoire de l’UNIGE, et qui autorise la comparaison de la portée de souris avec la souris mutante naturelle. Les observations montrent alors que la disparition de certains gènes ouvre la voie à d’autres gènes, qui s’engouffrent dans la brèche et perturbent le développement normal de cellules nerveuses. Or, ces dernières correspondent aux cellules qui, dans un contexte sain, colonisent les membres inférieurs. Ainsi, les pattes arrière de la souris paralytique se retrouvent dépourvues de nerfs importants.

L’homme, à pas de souris
Les résultats de cette longue étude génétique de la souris sont aujourd’hui d’un grand intérêt pour l’homme. Ils offrent notamment une meilleure compréhension de la manière dont sont fabriquées les cellules nerveuses chez l’embryon humain. Grâce aux travaux de ce laboratoire de l’UNIGE, on sait dorénavant pourquoi certaines cellules nerveuses sont destinées à devenir des neurones moteurs, c’est-à-dire à former les nerfs qui nous permettent de bouger nos bras et nos jambes.
 
http://www.etudiants.ch/etudiant.jj.news.surf.ViewNews?mode=2&n=744

 :D

[christ701]

Que dire ???

Fantastique !

J'attendais secrètement des avancées sur cet aspect précis de la connaissance médicale, me voilà servi ! :D

Prochaine étape, faire le lien entre ce code et les résultats obtenus par les francs tireurs type Huang, Lima et cie ...

Que du bon en perspective !

;)

 :ok: :ok: Je ne sais pas s'il y a un bon dieu, mais s'il existe j'espère qu'il t'écoutera Vincent...................Christian

[seppel]

En effet très intéressant tout ça.
Tout est bon à prendre, et à mon avis ce type de découverte tout particulièrement ... 

Une fois de plus, MERCI beaucoup Thierry pour ton super boulot 

Jean-Michel.

[m_vandenbrande]

Intéressant en effet  :D

Ne reste plus que ......

Ne soyons pas négatif, chaque pas est important.

[TDelrieu]

04.11.2005
Des scientifiques ont déchiffré le Code pour la connexion des Neurones Moteurs

Des chercheurs du “Howard Hughes Medical Institute“ (HHMI) ont déchiffré une partie de la clef du code régulateur qui dirige la connexion des neurones moteurs dans la moelle épinière aux muscles cibles spécifiques dans les membres.

Les chercheurs ont dit que comprendre ce code peut aider à guider les progrès dans la reconstitution de la fonction du neurone moteur chez les gens dont les moelles épinières ont été lésées par un traumatisme ou une maladie. Les études suggèrent que ce code - qui implique des membres de la famille des facteurs de transcription codés par les gènes Hox - peut aussi diriger la création d'autres circuits dans la moelle épinière. Ces circuits incluent des interneurones qui contrôlent les neurones moteurs l’allumage des programmes spinaux et des neurones sensoriels qui transmettent l'information en retour sur l'action des muscles.

"Alors que ce sont des recherches fondamentales sur les circuits dans le système nerveux central, je pense qu'elles offrent le potentiel suffisant de compréhension dans le détail de ces circuits pour guider des approches vers la thérapie, dans un contexte clinique." Thomas M. Jessell

L'équipe de recherche, dirigée par le chercheur du HHMI Thomas M. Jessell, a publié ses découvertes le 4 novembre 2005, dans le journal “Cell“. Jessell a collaboré pour ces études avec Jeremy S. Dasen, Bonnie C. Tice et Susan Brenner-Morton, tous de la “Columbia University“.

Selon Jessell, les membres de la famille du gène Hox étaient connus pour réguler certains aspects du développement cérébral, mais "peu de personnes avaient prêté attention au fait que ces gènes sont aussi exprimés dans la moelle épinière." Précédents travaux, réalisés par Dasen et Jessell, en collaboration avec Jeh-Ping Liu, de l'Université de Virginie, ont établis que certaines protéines Hox contrôlent la différentiation des neurones moteur dans des colonnes dans la moelle épinière. Ces colonnes, qui sont rangés dans la longueur antérieure-postérieure de la moelle épinière, forment les phases initiales d'organisation du neurone moteur. Cette organisation détermine si les neurones moteurs poussent jusqu’aux membres ou vers d'autres cibles.

La création d’anticorps, qui réagissent avec chacune des 21 protéines Hox exprimées par les neurones moteurs de la moelle épinière, a été une importante avancée technique qui a permis aux chercheurs de déchiffrer ce code. En employant ces anticorps, Dasen et ses collègues ont défini exactement le modèle d'expression de chaque protéine dans la série des neurones moteurs qui se projettent jusqu’aux muscles des membres. "Une fois que nous avions ces réactifs, nous étions capables d'obtenir des cartes de haute résolution de l'expression Hox, nécessaires pour examiner les aspects complexes de la fonction de Hox dans la diversification des neurones moteurs", a dit Jessell.

(…)
En utilisant des anticorps sur les protéines Hox qui définissent les neurones moteurs spinaux, Dasen et ses collègues ont dressé la carte du moment et de l'emplacement de chaques protéines Hox exprimées par les neurones moteurs qui se projettent jusqu’à l'aile d’embryons de poussin. "Il est devenu clair que ces protéines n'étaient pas exprimées aléatoirement, mais étaient exprimées dans des modèles fortement précis qui correspondaient à des groupes de neurones moteurs anatomiquement définis," a dit Jessell.

L'analyse fonctionnelle de Dasen a révélé une hiérarchie du codage de Hox. "Il a constaté que les protéines Hox impliquées dans une identité de groupe diffèrent de celles impliquées dans une identité de colonne", a dit Jessell. "A partir de ces données, l'idée est apparue que dans les ensembles chromosomiques de Hox, quelques protéines Hox étaient consacrées aux larges aspects de différentiation du neurone moteur, et d'autres aux aspects de diversification plus fins. En fin de compte, ce qui est sorti de ces expériences était un code - un rapport organisé entre des protéines Hox, leur organisation chromosomique, et la différentiation et la connection de groupes de neurones moteurs", a-t-il dit.

Jessell a dit que ce code semble diriger trois niveaux d'organisation du neurone moteur : organisation en colonnes qui assure que les neurones moteurs se projettent dans les membres ; organisation divisionnaire des neurones moteurs qui détermine si des neurones moteurs se projettent vers les muscles dans les moitiés dorsales ou ventrales du membre ; et finalement, l’identité de groupe de neurones moteurs qui dirigent vers le muscle cible chaque série de neurones moteurs. Dans une série clef d'expériences, Dasen a montré que les changements dans les programmes d'expression de Hox dans des neurones spécifiques, aboutissent à des changements de l'identité de neurones moteurs et de leur connection aux muscles cibles.

Marc Tessier-Lavigne, expert dans l'étude du câblage du cerveau et un vice-président de recherche à Genentech, a dit que cette étude représente "un tour-de-force technique" et fournit une avance conceptuelle clef pour ce domaine. "La découverte de ce code moléculaire montre comment le système nerveux produit l’énorme diversité de neurones nécessaires pour une tâche aussi complexe que la locomotion." Et, dit-il, le fait que ce code soit basé sur les gènes Hox est une surprise. "La découverte que les gènes Hox sont aussi utilisés pour subdiviser des groupes moteurs aux niveaux antérieurs-postérieurs était inattendue. C'est une merveilleuse solution au problème de la spécification du très grand nombre de groupes moteurs."

Les études soulèvent aussi la possibilité que ce code combinatoire contienne l'information complémentaire, au-delà de la régulation des circuits des neurones moteurs. "C'est toujours en conjecture, mais le nombre de protéines Hox et leur capacité à diriger la différentiation neuronale, suggère qu'elles puissent aussi communiquer l'identité aux interneurones, leur permettant de se connecter sélectivement avec des neurones moteurs. Et, les aspects du code pourraient aussi donner l'identité aux neurones sensoriels, permettant leurs connexions avec des neurones moteurs", a dit Jessell. Le déchiffrement du code Hox entier pourrait fournir une compréhension cruciale dans l'organisation complexe des circuits que la moelle épinière emploie pour contrôler l'action des muscles.

Selon Tessier-Lavigne, non seulement le déchiffrement du code des neurones moteurs permet de faire de la recherche fondamentale en neurobiologie, mais il peut avoir des implications cliniques significatives, aussi. "Comprendre ce qui règle la formation de ces circuits fournit l'information essentielle pour des tentatives de reconstituer leur intégrité et leur fonction après une lésion de la moelle épinière ou une maladie neurodégénérative", a-t-il dit.

Jessell, aussi, est optimiste quant à la valeur clinique finale du déchiffrement du code Hox. "Dans le développement de pistes de récupération des lésions de la moelle épinière, beaucoup d'attention s'est concentrée sur la possibilité de faire repousser les axones des neurones corticaux au delà du site de la lésion afin d’innerver des neurones cibles dans des parties éloignées de la moelle épinière", a-t-il dit. "A partir de là, il se peut que les circuits de la moelle épinière soient toujours intacts - et il y a quelques preuves qui mènent à penser cela - ainsi tout qu’on devra faire sera de faire pousser les axones qui se régénèrent après le site de la lésion.

"Sinon, il se pourrait que cette lésion cause des changements subtils dans les circuits spinaux et que ces changements puissent altérer la capacité d’un plein rétablissement des fonctions motrices. Ainsi, plus on en saura fondamentalement sur ces circuits locomoteurs, meilleure sera la chance de développer des stratégies régénératrices pour rétablir la fonction motrice d'une façon précise", a dit Jessell. Comprendre comment se forment les circuits sous le contrôle des protéines Hox dans la moelle épinière devrait fournir une base importante pour l'approche clinique de ces questions.

"Ainsi, bien que ce sont des recherches fondamentales sur les circuits dans le système nerveux central, je pense qu'elles offrent le potentiel de comprendre suffisamment ces circuits dans le détail pour guider des approches thérapeutiques dans un contexte clinique", a dit Jessell.

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04.11.2005
Scientists Crack Code for Motor Neuron Wiring

Howard Hughes Medical Institute (HHMI) researchers have deciphered a key part of the regulatory code that governs how motor neurons in the spinal cord connect to specific target muscles in the limbs.

The researchers said that understanding this code may help guide progress in restoring motor neuron function in people whose spinal cords have been damaged by trauma or disease. The studies suggest that the code — which involves members of the family of transcription factors encoded by the Hox genes — could also govern the establishment of other spinal cord circuits. This circuitry includes interneurons that control motor neuron firing patterns and sensory neurons that transmit feedback information on muscle action.

“While these are basic studies on circuitry in the central nervous system, I think they offer the potential of understanding circuits in sufficient detail to guide approaches to therapy, in a clinical context.”
Thomas M. Jessell

The research team, which was led by HHMI investigator Thomas M. Jessell, published its findings in the November 4, 2005, issue of the journal Cell. Jessell collaborated on the studies with HHMI research associate Jeremy S. Dasen, Bonnie C. Tice and Susan Brenner-Morton, all of whom are at Columbia University. The work was also funded by grants from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Project ALS.

According to Jessell, members of the Hox gene family had been known to regulate aspects of brain development, but “few people had paid attention to the fact that these genes are also expressed in the spinal cord.” Earlier work performed by Dasen and Jessell, in collaboration with Jeh-Ping Liu, who is now at the University of Virginia, established that certain Hox proteins control the differentiation of motor neurons into columns in the spinal cord. These columns, which are arrayed along the anterior-posterior length of the spinal cord, form in the initial phases of motor neuron organization. That organization determines whether motor neurons grow to the limbs or to other targets.

Creation of antibodies that react with each of the 21 Hox proteins expressed by spinal cord motor neurons was an important technical advance that enabled the researchers to crack this code. Using these antibodies, Dasen and colleagues pinpointed the pattern of expression of each protein within the set of motor neurons that project to limb muscles. “Once we had these reagents, we were able to obtain the high resolution maps of Hox expression that were necessary to address more complex aspects of Hox function in motor neuron diversification,” said Jessell.

To give an idea of the extent of complexity, Jessell explained, “there are few motor columns, yet within each of the columns that projects to the limb there are at least fifty different subtypes of motor neurons, termed motor pools. Our initial work hinted that the Hox code that defines column identity might also be involved in establishing the extreme diversity of motor pools.”

Using antibodies to the Hox proteins that define spinal motor neurons, Dasen and colleagues mapped the timing and location of each of the Hox proteins expressed by motor neurons that project to the wing in chick embryos. “It became clear that these proteins weren’t randomly expressed, but were expressed in highly precise patterns that corresponded to anatomically-defined motor neuron pools,” said Jessell.

Dasen’s functional analysis revealed a Hox coding hierarchy. “He found that the Hox proteins involved in pool identity are different from those involved in column identity,” said Jessell. “So from these data, the idea began to emerge that within the chromosomal Hox clusters, some Hox proteins are dedicated to broad aspects of motor neuron differentiation, and others to finer aspects of diversification. Ultimately, what crystallized from these experiments was a code — an organized relationship between Hox proteins, their chromosomal organization, and the differentiation and connectivity of motor neuron pools,” he said.

Jessell said this code appears to govern three levels of motor neuron organization: the columnar organization that ensures that motor neurons project into the limb; the divisional organization of motor neurons that determines whether motor neurons project to muscles in the dorsal or ventral halves of the limb; and finally, the motor neuron pool identity that governs the muscle target of each set of motor neurons. In a key set of experiments, Dasen showed that alterations in Hox expression patterns in specific neurons resulted in changes in motor neuron identity, and in their connectivity to muscle targets.

Marc Tessier-Lavigne, an expert in the study of how the brain is wired and a senior vice president for research at Genentech, said the study represents “a technical tour-de-force” and provides a key conceptual advance for the field. “The discovery of this molecular code shows how the nervous system can generate the huge diversity of neurons necessary for a complex task like locomotion.” And, he says, the fact that the code is based on Hox genes, which regulate anterior-posterior pattern, comes as a surprise. “The discovery that Hox genes are also used to subdivide motor pools at particular anterior-posterior levels was unexpected. It’s a wonderful solution to the problem of specifying this very large number of motor pools.”

The studies also raise the possibility that the combinatorial code contains additional information, beyond the regulation of motor neuron wiring. “This is still conjecture, but the sheer number of Hox proteins, and their capacity to direct neuronal differentiation, suggests that they may also impart identity to the interneurons that enable them to connect selectively with motor neurons. And, aspects of the code could also give identity to sensory neurons, enabling their connections with motor neurons,” said Jessell. Deciphering the entire Hox code could provide crucial insights into the organization of the complex circuitry that the spinal cord uses to control muscle action.

According to Tessier-Lavigne, not only is the cracking of the motor neuron code profoundly enabling for fundamental neurobiology research, but it may have significant clinical implications, as well. “Understanding what regulates the formation of these circuits provides essential information for attempts to restore their integrity and function following spinal cord injury or neurodegenerative disease,” he said.

Jessell, too, is optimistic that there will eventually be clinical value in deciphering the Hox code. “In developing ways to recover from spinal cord injuries, much attention has focused on getting the axons of cortical neurons to grow past the lesion site and innervate target neurons in distant parts of the spinal cord,” he said. “Now, it may be that the spinal cord circuit is still intact — and there is some evidence to believe this — so all you need to do is get regenerating axons to grow past the site of the lesion.

“Or, it could be that injury causes subtle alterations in the wiring of spinal circuits, and these alterations may constrain the capacity for full recovery of motor function. So, the more that is understood about the basic workings of this locomotor circuit, the better chance there is of developing regenerative strategies to restore motor function in a precise way,” Jessell continued. “And in motor neuron degenerative diseases, it may not be enough to make new motor neurons; they have to connect to the right muscle target in order to restore motor function. Understanding how Hox proteins control circuit formation in the spinal cord should provide an important basic framework for approaching these clinical issues.

“Thus, while these are basic studies on circuitry in the central nervous system, I think they offer the potential of understanding circuits in sufficient detail to guide approaches to therapy, in a clinical context,” said Jessell.

Source :
http://www.innovations-report.com/html/reports/life_sciences/report-51234.html


Howard Hughes Medical Institute web site :  www.hhmi.org