Auteur Sujet: Thérapie génique facteur NeuroD1 - nouveaux neurones - Université Jinan (Chine)  (Lu 591 fois)

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Hors ligne TDelrieu

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Approche de thérapie génique innovante pour la régénération de nouveaux neurones fonctionnels

Les lésions médullaires (LME) entraînent souvent une invalidité et compromettent gravement la qualité de vie. Alors que des décennies de recherche ont fait des progrès significatifs dans la régénération axonale après une LME, la plupart des interventions n'ont pas été traduites en thérapies cliniques.

L'une des principales raisons de la difficulté du traitement de la LME pourrait être due au fait que de nombreux neurones sont perdus lors de la blessure, entraînant une perte permanente des fonctions neuronales.

Dans le numéro actuel de Frontiers in Cell and Developmental Biology publié le 16 décembre 2020, une équipe de recherche dirigée par le professeur Gong Chen de l'Université de Jinan, Guangzhou, Chine, a rapporté une approche innovante de thérapie génique pour régénérer de nouveaux neurones fonctionnels à l'aide de cellules gliales locales dans la moelle épinière blessée, apportant un nouvel espoir à des millions de patients atteints de LME dans le monde.

Différentes des approches classiques des LME, qui sont principalement axées sur la promotion de la régénération axonale ou la greffe de cellules souches externes, le professeur Chen et son équipe exploitent les cellules gliales internes de la moelle épinière lésée et les convertissent directement en nouveaux neurones fonctionnels.

Auparavant, l'équipe de Chen a publié une série d'articles démontrant que la surexpression du facteur de transcription neurale NeuroD1 ou NeuroD1 plus Dlx2 peut convertir les astrocytes réactifs en neurones dans des modèles de la maladie d'Alzheimer, d'AVC ischémique ou de la maladie de Huntington.

Ils ont récemment fait progresser cette technologie auprès de primates en démontrant la conversion directe d'astrocytes réactifs en neurones dans le cerveau de singes macaques rhésus.

Dans ce travail, le professeur Chen et son équipe ont étendu leur technologie neurorégénérative du cerveau à la moelle épinière. Ils démontrent d'abord que la surexpression de NeuroD1 dans la division des astrocytes réactifs par le biais d'un rétrovirus peut réussir à convertir les astrocytes en neurones dans la moelle épinière lésée.

L'avantage d'utiliser des rétrovirus est qu'ils n'expriment le transgène tel que NeuroD1 que dans les cellules gliales en division, mais pas dans les neurones, éliminant la possibilité d'expression directe de NeuroD1 dans les neurones préexistants.

Pour augmenter l'efficacité de la conversion neuronale et ouvrir la voie à de futures applications traductionnelles, Chen et son équipe ont développé un système viral adéno-associé (AAV) pour délivrer NeuroD1 aux astrocytes en division ou non sous le contrôle du GFAP et confirme conversion des astrocytes directement en neurone dans la moelle épinière.

Le vecteur AAV est couramment utilisé pour la thérapie génique en raison de son immunogénicité relativement faible et de sa grande efficacité de propagation dans divers tissus, y compris le tissu nerveux.

Fait intéressant, Chen et son équipe ont découvert que NeuroD1 seul générait principalement des neurones glutamatergiques excitateurs, alors que l'ajout d'un autre facteur de transcription Dlx2 augmentait considérablement la proportion de neurones inhibiteurs GABAergiques, indiquant que l'utilisation de différentes combinaisons de facteurs de transcription peut générer différents sous-types de neurones.

Un autre facteur important affectant le développement neuronal après la conversion est l'environnement local. L'équipe de Chen a conçu un ensemble d'expériences de comparaison en injectant le même vecteur NeuroD1 dans le cortex ou la moelle épinière de la souris.

Après un mois, ils ont constaté que les neurones convertis à partir d'astrocytes corticaux présentaient des marqueurs de neurones corticaux mais pas de marqueurs de la moelle épinière, tandis que les neurones convertis à partir d'astrocytes spinaux montraient des marqueurs de neurones spinaux mais pas de marqueurs corticaux, indiquant l'importance de l'environnement local dans la formation du développement neuronal après conversion.

Surtout, Chen et ses collègues ont étudié la fenêtre de temps de la conversion neuronale avant et après la formation de cicatrice gliale après une LME.

Ils ont testé l'efficacité de conversion des astrocytes réactifs à 10 jours par rapport à ceux à 4 mois après une LME, lorsque la cicatrice gliale était bien formée après une blessure. L'équipe de Chen a démontré une grande efficacité de conversion non seulement à court terme, mais aussi après un long délai après une blessure.

Ces études fournissent la preuve de concept que la technologie de conversion astrocyte-neurone in vivo peut être potentiellement développée en interventions thérapeutiques pour régénérer de nouveaux neurones fonctionnels afin de restaurer les fonctions neurales perdues après une LME.


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 TEXTE ORIGINAL EN ANGLAIS
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Innovative gene therapy approach for regeneration of functional new neurons

Spinal cord injury (SCI) often causes disability and seriously compromises quality of life. While decades of research have made significant progress in axonal regeneration after SCI, most of the interventions have not been translated into clinical therapies.

One of the major reasons for the difficulty of treatment for SCI might be due to the fact that many neurons are lost during the injury, leading to permanent loss of neural functions.

In the current issue of Frontiers in Cell and Developmental Biology published on December 16th, 2020, a research team led by Prof. Gong Chen at Jinan University, Guangzhou, China, reported an innovative gene therapy approach to regenerate functional new neurons using local glial cells in the injured spinal cord, bringing new hope to millions of SCI patients worldwide.

Different from classical approaches on SCI, which are mostly focused on promoting axonal regeneration or engrafting external stem cells, Prof. Chen and his team exploit internal glial cells in the injured spinal cord and directly convert them into functional new neurons.

Previously, Chen's team has published a series of articles demonstrating that overexpression of neural transcription factor NeuroD1 or NeuroD1 plus Dlx2 can convert reactive astrocytes into neurons in mouse models of Alzheimer's disease, ischemic stroke, or Huntington's disease.

They have recently advanced this technology to non-human primates by demonstrating direct conversion of reactive astrocytes into neurons in the brains of rhesus macaque monkeys.

In this work, Prof. Chen and his team further extended their neuroregenerative technology from the brain to the spinal cord. They first demonstrate that overexpression of NeuroD1 in dividing reactive astrocytes through retrovirus can successfully convert astrocytes into neurons in the injured spinal cord.

The advantage of using retrovirus is that they only express transgene such as NeuroD1 here in dividing glial cells, but not non-dividing neurons, eliminating the possibility of direct NeuroD1 expression in preexisting neurons.

To increase the efficacy of neuronal conversion and pave the way for future translational application, Chen and team further developed adeno-associated viral system (AAV) to deliver NeuroD1 to both dividing and non-dividing astrocytes under the control of astrocytic promoter GFAP and confirmed direct astrocyte-to-neuron conversion in the spinal cord.

AAV vector is commonly used for gene therapy because of its relatively low immunogenicity and high efficiency of spreading in various tissues including nervous tissue.

Interestingly, Chen and team found that NeuroD1 alone generated mainly excitatory glutamatergic neurons, whereas addition of another transcription factor Dlx2 significantly increased the proportion of inhibitory GABAergic neurons, indicating that using different combinations of transcription factors can generate different subtypes of neurons.

Another important factor affecting neuronal fate after conversion is local environment. Chen's team designed a set of side-by-side comparison experiments by injecting the same NeuroD1 vector into the mouse cortex or spinal cord.

After one month, they found that the neurons converted from cortical astrocytes showed cortical neuron markers but not spinal cord markers, whereas neurons converted from spinal astrocytes showed spinal neuron markers but not cortical markers, indicating the importance of local environment in shaping the neuronal fate after conversion.

Importantly, Chen and colleagues investigated the time window of neuronal conversion before and after glial scar formation following SCI.

They tested the conversion efficiency of reactive astrocytes at 10 days versus those at 4 months following SCI, when glial scar has been well formed after injury. Chen's team demonstrated high efficiency of conversion not only at short-term but also after a long delay following injury.

These studies provide the proof-of-concept that in vivo astrocyte-to-neuron conversion technology may be potentially developed into therapeutic interventions to regenerate functional new neurons in order to restore lost neural functions after SCI.

Journal reference:
Puls, B., et al. (2020) Regeneration of Functional Neurons After Spinal Cord Injury via in situ NeuroD1-Mediated Astrocyte-to-Neuron Conversion. Frontiers in Cell and Developmental Biology. doi.org/10.3389/fcell.2020.591883.


Source : https://www.azolifesciences.com/news/20201218/Innovative-gene-therapy-approach-for-regeneration-of-functional-new-neurons.aspx
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Hors ligne gilles

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merci Thierry, les Blessé chronique ne sont pas oublié.
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Hors ligne farid

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latherapie  genique consiste a remplacer un gene defectueux d'une cellule  par un gene sain a se servant d'un virus comme transporteur dans lla cellule ciblee,,,je ne comprends pas cette therapie chinoise car on a dans le cas de lesion medullaire des neurones completements detruits,
,ou bien est ce que je n'ai pas compris ce qu'est la therapie genique?

Hors ligne TDelrieu

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Farid, avec un vecteur viral les chercheurs ont pu surexprimer le facteur de transcription neural NeuroD1 pour convertir des astrocytes en neurones
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Hors ligne farid

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merci thierry pour tes explications,
,au fait ,ya t-il eu des essais  cliniques sur des modeles animaux? ET ENVISAGE T-ON DES ESSAIS CLINQUES SUR L'HOMME,?

Hors ligne TDelrieu

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Oui Farid, c'est écrit dans l'article
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