Croissance axonale avec la gabapentine – lésions en phase aigüe

Un médicament courant pourrait aider à restaurer la fonction des membres après une lésion de la moelle épinière

Dans une étude sur la souris, la gabapentine, un médicament contre la douleur nerveuse, favorise la régénération des circuits neuronaux

Un traitement à long terme avec de la gabapentine, un médicament couramment prescrit pour la douleur nerveuse, pourrait aider à restaurer la fonction des membres supérieurs après une lésion de la moelle épinière, suggère une nouvelle recherche chez la souris.

Dans l’étude, les souris traitées avec de la gabapentine ont retrouvé environ 60% de la fonction des membres antérieurs dans un test de marche qualifié, par rapport à la restauration d’environ 30% de la fonction des membres antérieurs chez les souris ayant reçu un placebo.

Le médicament bloque l’activité d’une protéine qui joue un rôle clé dans le processus de croissance des axones, les extensions longues et minces des corps des cellules nerveuses qui transmettent les messages. La protéine arrête la croissance des axones au moment où les synapses se forment, permettant la transmission d’informations à une autre cellule nerveuse.

La recherche a montré que la gabapentine empêche la protéine de freiner la repousse, ce qui a permis aux axones de se développer plus longtemps après une lésion.

« Il y a une récupération spontanée chez les souris non traitées, mais ce n’est jamais complet. Les souris traitées présentent toujours des déficits, mais elles sont nettement meilleures », a déclaré l’auteur principal Andrea Tedeschi, professeur adjoint de neurosciences à l’Ohio State University.

« Cette recherche a des implications translationnelles car le médicament est cliniquement approuvé et déjà prescrit aux patients », a-t-il déclaré. « Je pense qu’il y a suffisamment de preuves ici pour reconsidérer la façon dont nous utilisons ce médicament. L’implication de notre découverte peut également avoir un impact sur d’autres conditions neurologiques telles que les lésions cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux. »

La récupération de la fonction chez la souris s’est produite après quatre mois de traitement – l’équivalent d’environ neuf ans chez l’homme adulte.

« Nous devons vraiment considérer que la reconstruction des circuits neuronaux, en particulier dans un système nerveux central adulte, prend du temps. Mais cela peut arriver », a déclaré Wenjing Sun, professeur adjoint de recherche en neurosciences à l’Ohio State et premier auteur de la publication.

La lésion de la moelle épinière chez ces souris est située près du haut de la colonne vertébrale. Les humains atteints de ce type de blessure perdent généralement suffisamment de sensation et de mouvement pour avoir besoin d’aide pour les tâches de la vie quotidienne.

Après avoir reçu de la gabapentine pendant quatre mois, les souris traitées étaient mieux en mesure de se déplacer sur une échelle horizontale et de bouger leurs orteils que les souris non traitées. Lorsque les chercheurs ont utilisé une technique spéciale pour réduire au silence les neurones dans la voie de réparation qu’ils avaient ciblée, il n’y avait aucune différence dans la récupération fonctionnelle entre les souris traitées et non traitées.

« Maintenant, nous pouvons confortablement dire que tout ce que nous voyons en termes de modifications structurelles et fonctionnelles de cette voie motrice est vraiment significatif pour favoriser la récupération de ces souris », a déclaré Tedeschi.

Tedeschi a noté que dans cette étude, le traitement avec la gabapentine est survenu beaucoup plus tôt que ce qui est typique en médecine humaine, lorsqu’il est prescrit pour traiter la douleur neuropathique existante et d’autres conditions neurologiques.

« La gabapentine est administrée lorsque le système nerveux a déjà des problèmes associés à une plasticité inadaptée qui entrave le fonctionnement normal. Nous le donnons beaucoup, beaucoup plus tôt, lorsque le système nerveux peut être plus réactif à la programmation d’un processus de réparation adaptative », a-t-il déclaré.

Une étude rétrospective des données médicales européennes publiée en 2017 a montré que les personnes qui avaient reçu des anticonvulsivants – la gabapentine ou un médicament similaire – tôt après une lésion de la moelle épinière ont retrouvé une fonction motrice. Ce n’était pas un essai clinique, mais l’analyse a montré une association entre la prise d’une classe de médicaments appelés gabapentinoïdes et la récupération de la force musculaire.

De nombreuses questions demeurent : comment et quand ajuster la quantité de gabapentine utilisée pour le traitement, et si le médicament peut être combiné avec d’autres interventions utilisées pour promouvoir la réparation d’une moelle épinière blessée à des stades chroniques. Mais tester l’efficacité du médicament dans des modèles animaux plus grands est une prochaine étape logique avant de se lancer dans des essais cliniques, a déclaré Tedeschi.

« Avec toutes les preuves et les connaissances mécaniques que nous fournissons, j’ai l’impression que nous sommes dans une meilleure situation pour commencer à planifier un type de recherche translationnel », a-t-il déclaré. « C’est le bon moment pour essayer. »

Les recherches de Tedeschi se concentrent sur les neurones du tractus cortico-spinal – en particulier les motoneurones qui transportent les signaux du système nerveux central vers le corps en disant aux muscles de se contracter. Ces cellules sont particulièrement importantes pour contrôler le mouvement volontaire, qui est altéré dans les lésions de la moelle épinière cervicale modélisées dans l’étude.

Ce travail s’appuie sur la découverte récente du rôle régulateur d’un récepteur neuronal appelé alpha2-delta2 dans le contrôle de la capacité de croissance des axones. Tedeschi et ses collègues ont déterminé que l’alpha2-delta2 facilite la formation de synapses en mettant le frein à la croissance des axones, une étape essentielle pendant le développement du système nerveux central.

Les chercheurs ont découvert dans l’étude actuelle qu’après une lésion de la moelle épinière cervicale, les motoneurones affectés au-dessus de la colonne vertébrale ont augmenté l’expression de ce récepteur, gênant la capacité des axones à repousser. Si la réparation des axones ne se déroule pas comme prévu et que les circuits neuronaux sont mal organisés, les personnes atteintes de lésions de la moelle épinière peuvent ressentir des mouvements incontrôlés et des douleurs.

« Lorsque les circuits neuronaux doivent être reconstruits après une blessure, nous devons réguler à la baisse l’expression du récepteur afin que les axones puissent se réengager dans un programme de croissance active. Et nous avons constaté que cela faisait exactement le contraire », a déclaré Tedeschi.

« Parce que ce récepteur peut être pharmacologiquement bloqué par l’administration de médicaments cliniquement approuvés appelés gabapentinoïdes – par exemple, la gabapentine et la prégabaline – c’est une cible très puissante que l’on peut moduler tant que l’on prend le médicament. »

Dec 03,2019

A common drug could help restore limb function after spinal cord injury

In mouse study, nerve pain drug gabapentin promotes regeneration of neural circuits

Long-term treatment with gabapentin, a commonly prescribed drug for nerve pain, could help restore upper limb function after a spinal cord injury, new research in mice suggests.

In the study, mice treated with gabapentin regained roughly 60 percent of forelimb function in a skilled walking test, compared to restoration of approximately 30 percent of forelimb function in mice that received a placebo.

The drug blocks activity of a protein that has a key role in the growth process of axons, the long, slender extensions of nerve cell bodies that transmit messages. The protein stops axon growth at times when synapses form, allowing transmission of information to another nerve cell.

The research showed that gabapentin blocks the protein from putting on its brakes, which effectively allowed axons to grow longer after injury.

“There is some spontaneous recovery in untreated mice, but it’s never complete. The treated mice still have deficits, but they are significantly better,” said senior author Andrea Tedeschi, assistant professor of neuroscience at The Ohio State University.

“This research has translational implications because the drug is clinically approved and already prescribed to patients,” he said. “I think there’s enough evidence here to reconsider how we use this drug in the clinic. The implication of our finding may also impact other neurological conditions such as brain injury and stroke.”

The regained function in mice occurred after four months of treatment – the equivalent of about nine years in adult humans.

“We really have to consider that rebuilding neuronal circuits, especially in an adult central nervous system, takes time. But it can happen,” said Wenjing Sun, research assistant professor of neuroscience at Ohio State and first author of the publication.

The spinal cord injury in these mice is located near the top of the spine. Humans with this type of injury generally lose enough sensation and movement to require assistance with daily living tasks.

After receiving gabapentin for four months, the treated mice were better able to move across a horizontal ladder and spread their forelimb toes than untreated mice. When the researchers used a special technique to silence neurons in the repair pathway they had targeted, there was no difference in functional recovery between treated and untreated mice.

“Now we can comfortably say that whatever we see in terms of structural and functional alterations of this motor pathway is really meaningful in promoting recovery in these mice,” Tedeschi said.

Tedeschi noted that in this study, treatment with gabapentin occurred much earlier than is typical in human medicine, when it is prescribed to treat existing neuropathic pain and other neurological conditions.

“Gabapentin is given when the nervous system is already having issues associated with maladaptive plasticity that hinders normal function. We are giving it much, much earlier, when the nervous system may be more responsive to programming an adaptive repair process,” he said.

A retrospective study of European medical data published in 2017 showed that individuals who had received anticonvulsants – gabapentin or a similar drug – early after spinal cord injury regained motor function. It was not a clinical trial, but the analysis showed an association between taking a class of drugs called gabapentinoids and regaining muscle strength.

Plenty of questions remain: how and when to adjust the amount of gabapentin used for treatment, and whether the drug could be combined with other interventions used to promote repair of an injured spinal cord at chronic stages. But testing the effectiveness of the drug in larger animal models is a logical next step prior to embarking on clinical trials, Tedeschi said.

“With all the evidence and mechanistic insight we provide, I feel like we are in a better situation to start planning a more translational type of research,” he said. “It’s the right time to try.”

Tedeschi’s research focuses on neurons in the corticospinal tract – specifically motor neurons that carry signals from the central nervous system to the body telling muscles to move. These cells are particularly important in controlling voluntary movement, which is impaired in cervical spinal cord injuries modeled in the study.

This work builds upon the recent discovery of the regulatory role of a neuronal receptor called alpha2delta2 in controlling axon growth ability. Tedeschi and colleagues have determined that alpha2delta2 facilitates synapse formation by putting on the brake for axon growth, an essential step during the development of the central nervous system.

The researchers discovered in the current study that after a cervical spinal cord injury, affected motor neurons above the spine increased the expression of this receptor, interfering with axons’ ability to regrow. If axon repair doesn’t go as expected and neuronal circuits are reorganized improperly, individuals with spinal cord injury may experience uncontrolled movement and pain.

“When neuronal circuits need to be rebuilt after injury, we need to down-regulate the expression of the receptor so axons can re-engage in an active growth program. And we found that it’s doing exactly the opposite,” said Tedeschi, also a member of Ohio State’s Chronic Brain Injury Discovery Theme.

“Because this receptor can be pharmacologically blocked through administration of clinically approved drugs called gabapentinoids – for example, gabapentin and pregabalin – that’s a very powerful target that you can modulate as long as you take the drug.”


Source : https://news.osu.edu/a-common-drug-could-help-restore-limb-function-after-spinal-cord-injury/



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